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Cancro e psiche: esiste una connessione?


STRESS.jpgDiciamo subito che la risposta definitiva non esiste. Però si è aggiunto uno studio su decine di migliaia di casi, comprendente adolescenti, adulti e anziani, uomini e donne, durato quasi dieci anni in Inghilterra e, in misura minore, in Scozia. Lo studio di epidemiologia osservazionale (pazienti seguiti per anni riguardo le loro diagnosi di malattia e di morte per neoplasie) intendeva indagare, attraverso consensuale studio delle loro cartelle cliniche e somministrazione di questionari sulla salute generale, quali rapporti potessero esserci tra disagio mentale (ansia e depressione, o in termine unico “distress”, lo stress negativo) e sviluppo o aggravamento dei tumori. A dare diffusione dello studio non è una oscura rivistina New Age o di medicina olistica, ma bensì il numero più recente del British Medical Journal.

Se parliamo di psiche in generale, quindi di cervello, sistema nervoso e corpo, non arriveremo mai a capo di una questione così complessa e multifattoriale come quella dei rapporti tra cancro e psiche. Prima di tutto, perché non esiste un solo tipo di cancro. Secondo, perché nello sviluppo dei vari tipi di tumore, entrano in ballo genetica ed epigenetica. Nell’epigenetica, vale a dire i fattori che possono innescare un processo neoplastico, possiamo elencare gli stili di vita (sedentarietà, obesità, fumo, alcol), quelli ambientali (inquinamento, status socio-economico), ma pure quelli psicologici (ansia, depressione, stress). Che ruolo hanno questi ultimi?

Mentre vi sono sempre maggiori evidenze che il disagio psicologico cronico, lo stress cronico, hanno un ruolo importante nello sviluppo e aggravamento delle malattie cardiovascolari (malattie coronariche, infarto e ictus), altrettanto non si può dire del rapporto tra disagio psicologico e cancro. Non lo si può affermare come rapporto diretto, cioè di causa-effetto (il disagio psicologico, lo stress cronico, non provocano il cancro), ma possiamo ipotizzare che vi sia un rapporto “indiretto”: il disagio psicologico, lo stress cronico, sono predittivi di un aggravamento del cancro? Questo studio tende a rispondere affermativamente.

Bella forza, si dirà. Se uno sa di essere un malato grave di cancro, è ovvio che sviluppi ansia e depressione. Certo. Però tra i 163.363 soggetti seguiti dallo studio, vi erano pure casi in cui il cancro non era ancora stato diagnosticato (malattia subclinica). E già manifestavano sintomi di ansia, depressione e stress cronico.

«I nostri risultati – scrivono gli autori – potrebbero essere importanti nel promuovere la comprensione del ruolo del disagio psicologico (distress) sia nell’eziologia che nella progressione del cancro, così come si sta cercando di accertare come questo e altri fattori psicologici (quali lo stress psico-sociale, la cognizione, la personalità, la soddisfazione di vita) possano, eventualmente, giocare un ruolo nella prevenzione e nella prognosi».

Le ipotesi aperte a tale riguardo, sono molteplici, sia organiche che comportamentali. Chi è cronicamente in preda a disagio psicologico, tende ad avere stili di vita meno salutari: magari mangia male, beve, non fa attività fisica regolare, dorme male, fuma, tende a non fare controlli medici regolari, tende a non seguire le prescrizioni e le cure mediche. Come si usa dire in termini popolari: tende a lasciarsi andare. Ma quali meccanismi biologici potrebbero entrare in gioco nei rapporti tra cancro e stress? Come dicono gli autori di questo studio: «L’esposizione ricorrente a stress emotivo potrebbe diminuire  la funzione delle cellule natural killer, implicate nel controllo delle cellule tumorali. Di particolare rilevanza per i tumori ormone-correlato è il suggerimento che i sintomi della depressione potrebbero portare a disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, aumentando le concentrazioni di cortisolo, diminuendo le difese immunitarie e incrementando le risposte infiammatorie, inibendo di conseguenza la riparazione del Dna, sfavorendo così i processi di difesa verso il cancro».

Dallo studio è emerso che la causalità inversa (disagio psicologico che si traduce in comportamenti negativi per la salute) è un fattore di rischio importante non solo per le malattie cardiovascolari, ma pure per i tumori (in particolare per il carcinoma del colon-retto, della prostata, del pancreas, dell’esofago e per la leucemia). Come dicono gli autori “l’avvio dei tumori non è un semplice processo stocastico”, cioè un innescarsi casuale di divisioni cellulari abnormi. Ma dipende anche da noi. Sicuramente da come trattiamo il nostro corpo e il nostro ambiente. Forse anche da come trattiamo la nostra mente e le nostre emozioni. E rimangono validi le plurisecolari indicazioni empiriche: mente sana in corpo sano, cuor allegro il ciel l’aiuta.

G David Batty, reader in epidemiology, Tom C Russ, Marjorie MacBeath intermediate clinical fellow, Emmanuel Stamatakis, associate professor, Mika Kivimäki, professor of social epidemiology. Psychological distress in relation to site specific cancer mortality: pooling of unpublished data from 16 prospective cohort studies
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j108 (Published 25 January 2017)
Cite this as: BMJ 2017;356:j108 http://www.bmj.com/content/356/bmj.j108

Enzo Soresi: “Grazie ad un verme, siamo diventati Homo Sapiens”


file1370265425_20_longevitàVenerdi 20 settembre ho partecipato  al congresso della Fondazione Veronesi a Venezia, il tema era la longevità e gli spunti che ne ho tratto sono stati molteplici ed interessanti sia per uso personale che nell’interesse dei miei pazienti. Piena conferma, ahimé, da parte di molti ricercatori, della restrizione calorica (almeno 30 % di in meno di cibo) per ridurre le malattie ed aumentare la sopravvivenza. Due studi fondamentali, uno sui topi ed uno sulle scimmie, hanno confermato questa triste verità. In un mondo occidentale ricco di obesi e persone in sovrappeso, in cui le città d’arte sono diventate uno squallido mangificio,  la scienza ci dice  che meno si mangia (entro certi limiti) e più e meglio  si campa. Non solo, il segreto per evitare di ammalarsi è diventare vegetariano mangiando cibi di qualità. Questa osservazione deriva da uno studio randomizzato sulle scimmie in cui il gruppo che si nutriva di cibi vegetali naturali si ammalava meno di quello nutrito con cibi industriali, sempre vegetali.

Estremamente stimolante è stata , abbandonando il tema del cibo, la relazione del prof. Seth Grant, neuroscienziato dell’Università di Edimburgo, che ha spiegato l’importanza delle sinapsi nella evoluzione del cervello precisando che nel contatto sinaptico si possono liberare fino a 1000 tipi di sostanze proteiche che sono esattamente uguali a quelle liberate dalla prima cellula  in contatto con l’ambiente qualche milione di anni fa. Ha precisato poi che la nascita del sistema nervoso la si deve ad un doppio colpo di fortuna , analoga a quella di vincere per due volte consecutive ad una lotteria. Infatti, un nostro antenato, denominato PICAIA (un piccolo verme), nel suo processo evolutivo ha raddoppiato per due volte il suo genoma e questo ha fatto nascere le strutture nervose. Il prof Grant è fondatore del  programma G2C, un consorzio internazionale di ricerca e formazione per lo studio delle malattie cerebrali, in quanto le sue scoperte  hanno confermato l’importanza delle sinapsi  in queste patologie e la relazione fra geni, comportamento e malattie cerebrali.

Il prof. David Sweatt, neurobiologo dell’Università dell’Alabama, ha spiegato l’importanza della metilazione e della acetilazione nei meccanismi di formazione della memoria a breve e lungo termine confermando l’importanza della alimentazione nell’invecchiamento del cervello. Già qualche tempo fa su questo blog avevo spiegato l’importanza dei metili nella stabilizzazione del DNA.  Sweatt ha ricordato che le cellule neuronali, a differenza delle altre cellule, non si deteriorano con il passare degli anni mentre quella che si riduce progressivamente è la produzione di dopamina così importante per l’attività motoria ed il tono dell’umore. A questo proposito, sempre su questo blog, vi ho spiegato l’importanza della molecola adenosina metionina , scoperta da un italiano negli anni ’50, nel favorire la liberazione di questa sostanza in grado di stimolare la liberazione di dopamina ed ottimizzare la sensibilità all’insulina.

Grande rilievo  infine è stato dato dal prof.  Giovanni Scapagnini agli isocianati, contenuti in grande quantità nei mirtilli e nei lamponi, che per la loro caratteristica di idrosolubilità attraversano la barriera ematoencefalica sviluppando una importante protezione sul micro-circolo vascolare cerebrale ed in generale su tutto l’apparato cardiovascolare.

Logica conclusione di questo congresso:  stamane colazione con latte di soia, pane integrale  ed una tazza di yogurt magro con mirtilli (post di Enzo Soresi).

Epigenetica del movimento: esercizio fisico e suoi vantaggi


EpigeneticaMovimentoL’attività fisica è notoriamente  efficace su più fronti in quanto mantiene i muscoli più tonici e funzionali, rende elastiche le articolazioni, è benefica per l’apparato cardiovascolare, riduce colesterolo e trigliceridi, induce  una lieve attività antiaggregante e controlla il sovrappeso. Contrasta malattie come l’osteoporosi ed ha una attività antistress riducendo ansia e depressione.

Camminando  a passo svelto inoltre, i muscoli liberano un ormone noto come body nerve growth factor che nutre il cervello e favorisce la produzione di cellule staminali cerebrali. L’ultima novità,  che deriva da uno studio scientifico svedese eseguito dalla Lunde University Diabetes Centre, confermato successivamente da un secondo studio del Karolinska Institute ,  sembrerebbe essere la capacità da parte di un adeguato fitness di controllare l’espressione del diabete in pazienti a rischio per sovrappeso e rischio genetico, inibendo l’espressone epigenetica del gene che induce lo sviluppo di questa malattia.

Da tempo è nota l’importanza dell’alimentazione  sulla attività dei geni in particolare sul meccanismo epigenetico di questi. Si tratta in definitiva di piccoli cambiamenti,  con maggiore frequenza di metilazioni ( aggiunta al DNA di un gruppo metile costituito da 3 atomi di idrogeno ed 1 di carbonio), queste variazioni non alterano il genoma ma modificano il modo e la tempistica con cui i geni vengono accesi o spenti agendo di conseguenza sulla loro attività.

Un esempio interessante già riportato su questo blog è quello condotto su una razza di topolini obesi le cui madri, se in gravidanza vengono nutrite con pappa ricca di sostanze metilanti (la comune lattuga cruda è piena di metili), partoriscono topolini normali e non obesi in quanto viene bloccato il fattore epigenetico che induceva l’obesità.

Uno studio recente dell’ Institute for Food Research dell’Università di Newcastle in Inghilterra ha dimostrato, attraverso un prelievo di cellule dal colon di un gruppo di volontari, come la metilazione potesse essere responsabile di modificazioni del gene di tipo epigenetico correlate con alcuni nutrienti in particolare vitamina d e selenio.

Negli uomini, in particolare sopra i 50 anni ed in sovrappeso, il rischio di tumore al colon è aumentato nel caso di un eccesso  di acido folico o difetto di vitamina d e selenio.  Praticare quindi attività fisica, oltre a mantenersi più giovani,  rappresenta  un nuovo fattore di prevenzione sullo sviluppo del diabete di tipo 2 che sta diventando una malattia epidemica nei paesi occidentali sia per il tipo che per la quantità eccessiva di alimenti.

David Perlmutter: epigenetica, scelte di vita, salute e longevità


DavidPerlmutterDavid Perlmutter, neurologo, è direttore medico del Perlmutter Health Center (Naples, Florida), professore presso l’Institute for Functional Medicine (Federal Way, Washington) e presso University of Miami, Miller School of Medicine (Miami, Florida). Molto attivo in rete e come saggista, un paio di suoi libri sono usciti anche in italiano.

Intervistato sull’ultimo numero di Alternative and Complementary Therapies, alla domanda «Nel corso delle nostre vite, quanto della salute del cervello è in nostro potere?», David Perlmutter risponde:

«Abbiamo un grande potere. Molti di noi sono cresciuti in un momento di determinismo genetico e hanno dovuto lavorare basandosi sulla dicotomia “natura-contro-cultura” che pone l’interrogativo : “Siamo il prodotto dei nostri geni o dei nostri ambienti?”.

«Ma ora ci rendiamo conto che la nostra salute e la longevità effettivamente rappresentano una bella danza tra natura e cultura. Non è una o l’altra. La nostra salute si basa sulle scelte che facciamo interagire con le nostre predisposizioni genetiche. Infatti, oltre il 70% dei geni che codificano per la salute e la longevità sono sotto controllo epigenetico. E’ un concetto potente. Vale a dire che attraverso le nostre scelte di vita, abbiamo la notevole capacità di controllare la trascrizione di quegli stessi geni che si occupano di salute e longevità, compresa la salute del cervello».

Nostro commento: è solo lontanamente immaginabile lo scenario che l’epigenetica ci pone di fronte. E’ anche facile farsi prendere dall’entusiasmo e dalla fantamedicina, ritenendo che in condizioni mediamente normali la salute e il benessere siano in gran parte nelle nostre mani. Dipendenti dalla nostra volontà e dalle nostre scelte di vita. Non soltanto rispetto all’alimentazione, alle cure, all’attività fisica o agli stili di vita in generale. Ma pure rispetto alle attività mentali che scegliamo di coltivare. Le persone che scegliamo di frequentare. Gli studi. L’allenamento cognitivo. E tutto ciò che può arricchire e ampliare le nostre reti neuronali.

Altrettanto dicasi per le future madri e i bimbi in gestazione. Dalle scelte alimentari, psicologiche e ambientali delle madri, dipenderà una parte del destino epigenetico dei nascituri. Che successivamente sarà comunque risultante dalla sommatoria geni più ambiente. In ogni momento, per tutto l’arco della vita. In modo più potente in certe fasi “finestra”, meno in altre, ma comunque interagente. Sia ambiente esterno che interno. Sia fatti fisici che eventi mentali. E’ bello chiamarla “danza” tra geni e ambiente, come fa David Perlmutter. E’ però fondamentale fare tesoro degli insegnamenti e delle indicazioni dell’epigenetica, con equilibrio e senso della misura. Senza farsi prendere da ansie rispetto a cose irrealizzabili ed elucubrazioni da fantamedicina.

Fonti: 

“Epigenetics as Fuel for Brain Health”, Alternative and Complementary Therapies, DOI: 10.1089/act.2013.19103, Vol. 19 No. 1 February 2013

Libri di David Perlmutter in italiano

Sito ufficiale David Perlmutter

Vedi anche il post precedente: “Epigenetica, ambiente e malattie. Intervista ad Andrea Fuso”.

Mentre dormi il tuo corpo ti cura


RitmiCircadianiOKQuanto è importante il sonno. Quanto è fondamentale dormire bene. Lo dico da anni, e lo ribadisco ogni volta che una nuova ricerca lo conferma. Tanto da essermi inventato uno slogan: mentre dormi il tuo corpo lavora. Dovrebbe stamparselo su un cartello e rileggerselo ogni persona convinta che il sonno sia una perdita di tempo, che le ore di sonno si possono giocare a piacere, dedicandosi al altro – divertimenti, lavoro o semplicemente tv.

L’equivoco nasce dall’errata percezione che la nostra vita organica sia solo e unicamente legata alla veglia, allo stato cosciente, alla vigilanza. In realtà il nostro corpo non si esprime solo e unicamente nella veglia e nello stato vigile, svolge e sviluppa molte altre funzioni in altri stati di coscienza, naturali o indotti che siano, tra questi il sonno. Basterebbe riflettere su questo: vi fareste eseguire un intervento chirurgico importante e prolungato senza anestesia? Tutte le funzioni vitali del nostro corpo avvengono indipendentemente dalla nostra consapevolezza e dalla nostra volontà. Il nostro corpo ha una necessità naturale di seguire ritmi biologici regolati da milioni di anni, ad esempio dall’alternarsi luce-buio. Ritmi circadiani alterati dall’avvento della modernità, della luce artificiale e dalla possibilità di stare svegli 24 ore su 24.

Dormire le giuste ore di sonno e, soprattutto, un sonno di buona qualità, influisce su tutti gli aspetti vitali del nostro corpo. Dagli ormoni, ai geni, all’equilibrio psicofisiologico. Chi dorme poco e male, alla lunga si ammala. Chi è affetto da obesità rischia di dormire male, patendo di apnee notturne, ed entrando in un circolo vizioso in cui il dormire poco e male rafforza i meccanismi metabolici che sostengono l’obesità.

Molti studi stanno indagando i rapporti tra sonno e obesità, tra sonno e livelli di insulina e leptina, l’ormone della sazietà. Non è infatti un caso che chi si corica tardi, verso mezzanotte senta lo stimolo di mettersi a mangiare qualcosa: gli “spuntini di mezzanotte”. E se si cede a questa tentazione, alla lunga si alterano i ritmi circadiani di fame-sazietà, i livelli di insulina, con rischio di obesità e diabete. Lo sviluppo di diabete e obesità avviene per una serie di ragioni, si parla infatti di cause multifattoriali. Ma siccome contano i geni ma pure l’epigenetica, l’ambiente, gli stili di vita e, tra questi, il sonno è un  fattore che si rivela sempre più importante. E’ una delle ragioni per cui i lavoratori notturni, alla lunga, sono maggiormente a rischio di andare incontro a malattie metaboliche e cardiovascolari.

Il sonno non è solo importante, è terapeutico. Non c’è bisogno della scienza per sapere come ci sentiamo dopo una giusta e buona dormita. Il sonno è salutare. Su tutto il nostro metabolismo. Come mostrano studi recenti, la prova di nesso causale tra sonno e metabolismo è stato rilevato da studi di deprivazione del sonno, in volontari sani, in laboratori del sonno o nei loro normali ambienti.

Le ricerche sul sonno più recenti, svolte presso il Surrey Sleep Research Centre diretto da Derk-Jan Dijk (University of Surrey, Regno Unito) mostrano che una settimana di sonno ridotto è sufficiente per alterare l’attività di centinaia di geni umani. La ricerca ha monitorato l’attività di tutti i geni del genoma umano, e ha scoperto che il sonno insufficiente (meno di 6 ore a notte) influenza l’attività di oltre 700 dei nostri geni. Tra questi, vi sono geni  deputati a controllare l’infiammazione, l’immunità, e la risposta allo stress.

“La carenza di sonno – commentano i ricercatori inglesi – porta a una serie di conseguenze significative sulla salute, tra cui obesità, malattie cardiache e deficit cognitivo. Ma fino ad ora non erano scientificamente chiari come gli schemi di espressione genica vengano modificati dal sonno insufficiente. Questi modelli di ‘espressione genica’ possono fornire importanti indicazioni sui potenziali meccanismi molecolari che collegano il sonno e la salute generale”.

“Questa ricerca – dice  Derk-Jan Dijk – ci ha aiutato a comprendere gli effetti della mancanza di sonno sull’espressione genica. Ora che abbiamo identificato questi effetti,  si possono utilizzare queste informazioni per approfondire i legami tra l’espressione genica e la salute generale”.

Colin Smith, professore di genomica funzionale presso l’Università del Surrey, ha aggiunto: “L’interesse attuale del sonno DerkSurreyOKe dei ritmi circadiani come determinanti di salute e malattia è un settore vitale della ricerca. Combinando la nostra esperienza nel sonno e  la ‘genomica’ (lo studio della serie completa dei nostri geni), stiamo iniziando a fare scoperte che hanno un impatto sulla nostra comprensione e sul trattamento delle cattive condizioni di salute derivanti dalla mancanza di sonno.

Alla luce di tutto ciò, aggiungo un secondo slogan, a quello iniziale: mentre dormi il tuo corpo ti cura. E’ sufficiente per concedersi una buona e sana dormita?

Fonti:

LACK OF SLEEP ALTERS HUMAN GENE ACTIVITY

SURREY SLEEP RESEARCH CENTRE  

Robertson MD, Russell-Jones D, Umpleby AM, Dijk DJ., “Effects of three weeks of mild sleep restriction implemented in the home environment on multiple metabolic andendocrine markers in healthy young men”, Metabolism. 2013 Feb;62(2):204-11.

Nella foto: Derk-Jan Dijk, professore e ricercatore di fisiologia del sonno della University of Surrey.

Epigenetica, ambiente e malattie. Intervista ad Andrea Fuso


Ci sono voluti più settant’anni  per far diventare di moda il termine “epigenetica” da quando, alla fine degli anni  trenta del secolo scorso, il biologo, genetista e paleontologo inglese Conrad Hal Waddington ne introdusse il termine. Scienza giovane e di grande fascino, l’epigenetica indaga quella parte della genetica che interessa l’espressione genica, altrimenti detta fenotipo. In termini molto semplici, il gene si esprime in un modo o in un altro, in salute o in malattia, in rapporto a molteplici fattori, che comprendono tutte le interazioni che il nostro organismo ha con l’ambiente interno ed esterno. L’ambiente esterno include i nostri stili di vita, l’alimentazione, le sostanze con cui veniamo a contatto, il tipo di attività lavorativa svolta e relativi rischi professionali, lo stress cronico, ad esempio.

I cambiamenti epigenetici non comportano variazioni nella sequenza di DNA ma, piuttosto, modificazioni negli istoni (proteine di base che si legano al DNA) che compongono la cromatina, e nella metilazione del DNA (appunto una modificazione epigenetica del DNA). Vale a dire, nel caso della cromatina, di uno dei regolatori principali dell’espressione genica, centrale nella fisiologia cellulare e implicata in molte malattie, compreso il cancro. Essendo l’epigenetica un processo secondo il quale, ad esempio, i fattori ambientali agirebbero nel medio-lungo termine sull’espressione genica, senza modificare la sequenza genetica sottostante, ciò spalancherebbe prospettive enormi nell’eterno problema relativo all’interazione ereditarietà e ambiente.

Quanto contino non tanto i nostri geni, ma bensì, dunque, l’espressione dei nostri geni, in funzione delle molteplici stimolazioni, modificazioni e alterazioni indotte dall’ambiente. Quanto conti inoltre, ad esempio, la modifica dei nostri stili di vita, l’alimentazione, l’attività fisica, una terapia piuttosto che un’altra, nel modificare l’espressione genica. Ecco perché sempre più spesso, anche nella divulgazione più popolare, capiti di imbattersi nell’epigenetica in rapporto alle diete, all’invecchiamento, all’obesità, alle malattie mentali. Spesso il termine, o meglio in concetto, viene però impiegato a sproposito. Come a voler spiegare ogni meccanismo della nostra vita organica e di relazione all’ambiente – comprendente pure il rapporto con i nostri simili e i nostri comportamenti.

L’epigenetica assume, in questi casi, anche una sorta di valenza “positiva” e “liberatoria” rispetto al determinismo e alla “condanna” della genetica. In buona sostanza, dal messaggio che ne deriverebbe: non possiamo intervenire sui nostri geni (o almeno non del tutto e non ancora), ma sull’espressione genica, sì. Un anno fa Time ha dedicato al tema la copertina e un servizio, con titolo significativo: Why Your DNA Isn’t Your Destiny. Il messaggio è chiaro: il DNA non è il tuo destino, quindi puoi fare qualcosa per cambiare il tuo destino.

Ed ecco che l’epigenetica si è conquistata la ribalta in molteplici palcoscenici, compresi quelli dei guru della salute a buon mercato e tendenzialmente new age. Di pari passo sempre più lavori scientifici stanno uscendo sui rapporti tra epigenetica e malattie. Un poderoso Handbook of Epigenetics è uscito due anni fa a cura del biologo molecolare Trygve O. Tollefsbol (Comprehensive Diabetes Center, University of Alabama at Birmingham) e un nuovo volume, “Epigenetics in Human Disease” (Academic Press Elsevier), del medesimo curatore, sta per uscire proprio in questi giorni.

Abbiamo rivolto alcune domande ad Andrea Fuso, autore del ventiseiesimo capitolo (Aging and Disease: The Epigenetic Bridge) dei ventisette che compongono il volume.

Cosa aggiunge l’epigenetica alla conoscenza che già abbiamo riguardo il ruolo dei geni nella nostra vita?

L’epigenetica aggiunge un grado di complessità. E la percezione che ciò che è scritto nei nostri geni non sia immutabile, nel corso della nostra vita, ma possa essere soggetto a modulazioni dinamiche. Siamo abituati a pensare alle differenze fra individui solo sulla base delle differenze del patrimonio genetico. Invece anche le modificazioni epigenetiche, che regolano l’espressione di tale patrimonio, contribuiscono in maniera fondamentale alla definizione del fenotipo. Questa capacità implica la conoscenza del fatto che due individui con un corredo genetico identico possano sviluppare fenotipi differenti grazie alle differenze del loro “epigenoma”; in questo senso sono esemplari gli studi condotti su gemelli monozigoti che dimostrano la presenza di una deriva epigenetica fra soggetti con lo stesso genotipo. Le modificazioni epigenetiche permettono di  modulare l’espressione di un gene, e quindi della proteina da questo codificata, di vari ordini di grandezza: da una regolazione di tipo tutto-o-nulla fino a modulazioni “fini”.

A mio avviso, bisognerebbe fare attenzione a non seguire la “moda” dell’epigenetica solo per motivi di opportunità, cioè parlare di epigenetica in un progetto o una pubblicazione scientifica solo per cavalcare l’onda dell’interesse che esiste oggi intorno a questo aspetto della ricerca biomedica. E forse bisognerebbe anche definire meglio quali debbano essere considerate come modificazioni epigenetiche (oltre alla metilazione del DNA e le modificazioni istoniche, per citare le principali) perché capita di vedere indicati come epigenetici dei pathways che in realtà con l’epigenetica hanno poco a che fare.

Che indicazioni può darci l’epigenetica riguardo lo sviluppo delle malattie? E riguardo il mantenimento o ripristino dello stato di salute?

Oggi sappiamo che alcune malattie hanno una base epigenetica, e per molte altre si stanno accumulando evidenze in tal senso. All’inizio degli anni 2000 solo 3 patologie erano considerate come indiscutibilmente legate all’epigenetica: la sindrome di Rett, la sindrome dell’X fragile e la sindrome ICF. Quello che è diventato evidente negli ultimi 10 anni è che la maggior parte delle malattie multifattoriali e caratterizzate da eziologia non-mendeliana sono o potrebbero essere indotte da alterazioni dell’epigenoma. Fra queste, sono in primo piano i tumori, le sindromi neurodegenerative e, in generale, le malattie associate all’invecchiamento.

Dobbiamo pensare che l’epigenoma (l’insieme delle modificazioni epigenetiche di un organismo) viene stabilito alla fine dello sviluppo embrionale e poi mantenuto, a fronte di alcune regolazioni, durante tutta la vita dell’individuo. Nel corso della vita adulta, l’epigenoma può essere soggetto a modificazioni “non normali” che causano cambiamenti nello stato di attivazione di un gene. Per prendere l’esempio dei tumori, l’ipometilazione di un oncogene o l’ipermetilazione di un gene oncosoppressore danno luogo all’attivazione del primo e al silenziamento del secondo, creando un disequilibrio che può tradursi nell’insorgenza tumorale.

Un aspetto interessante delle modificazioni epigenetiche è che, al contrario delle mutazioni genetiche, non coinvolgono la sequenza nucleotidica del DNA e sono, per loro natura, reversibili. Questo vuol dire che sono anche potenzialmente trattabili attraverso i cosiddetti “farmaci epigenetici”, come già accade proprio per alcuni tumori. In virtù di questo, conoscere meglio le modificazioni epigenetiche e poter capire che determinati stimoli sono in grado di alterarle può diventare il primo passo verso una sorta di prevenzione.

Che rapporti ci sono tra epigenetica e stili di vita?

Esiste un rapporto molto più stretto ed esteso di quanto si potrebbe pensare. Dobbiamo abituarci a considerare le modificazioni epigenetiche come dei veri e propri “mediatori” di un gran numero di stimoli ambientali. L’ambiente in cui viviamo può infatti provocare cambiamenti nel nostro organismo attraverso vari fattori: nutrizione, stile di vita, esercizio fisico, esposizione ad inquinanti, stress di diversa natura. Per moltissimi di questi fattori è stata dimostrato che i meccanismi attraverso cui provocano dei cambiamenti sull’organismo passano tramite modificazioni epigenetiche. In molti casi si sta evidenziando che tale effetto è espletato anche in presenza di esposizioni “moderate”.

Nel caso di alcuni inquinanti, ad esempio, si sta scoprendo che dosi al di sotto di quelle che sono considerate tossiche sulla base delle precedenti conoscenze (cioè dosi che non provocano l’insorgenza di patologie gravi ed evidenti nel medio-breve periodo) sono in realtà in grado di provocare cambiamenti epigenetici responsabili dell’insorgenza di patologie nel lungo termine. Un discorso analogo si può fare per squilibri nutrizionali moderati, in presenza di deficit o sovradosaggi di nutrienti insufficienti a generare patologie ad essi associate che però causano alterazioni delle modificazioni epigenetiche.

L’esempio secondo me più eclatante viene però da studi condotti sugli effetti di stress comportamentali: si è dimostrato che far crescere animali da laboratorio in condizioni di “arricchimento ambientale” (la semplice presenza di oggetti e giochi nella gabbia) provoca l’attivazione di un gene, il BDNF, responsabile della maturazione neuronale e questo proprio tramite l’alterazione di meccanismi epigenetici. Trovo personalmente stupefacente che una differenza ambientale apparentemente così banale, e comunque in assenza di qualsiasi contatto con agenti chimico-fisici esterni, possa provocare una tale conseguenza.

L’epigenetica potrà indirizzare le terapie in modo più mirato ed efficace?

A mio avviso, più che indirizzare le terapie in modo più mirato, potrà dare vita a nuove forme di terapia. Il concetto di indirizzare le terapie mi sembra richiami alla mente più che altro una certa idea di “personalizzazione” della terapia sulla base del genotipo individuale. Nel caso dell’epigenetica, non so se si può parlare di “epigenotipo”, per il semplice fatto, sopra spiegato, che dobbiamo considerare l’epigenoma di un individuo come un carattere dinamico. Se esiste un epigenotipo individuale, magari legato ai diversi momenti della vita, ancora non lo sappiamo.

Mi sento invece abbastanza sicuro del fatto che presto l’uso di farmaci epigenetici si allargherà ad altri ambiti della medicina e della prevenzione. E in questa ottica mi sembrano di grande rilevanza gli studi volti a trovare delle correlazioni fra la nutrizione, lo stile di vita e l’epigenetica, perché configurano interventi, sia preventivi sia terapeutici, che non richiedono necessariamente l’assunzione di farmaci esogeni o di sintesi.

In quali settori delle neuroscienze vede un’utilità maggiore dell’epigenetica?

Al momento mi sembra che i settori più promettenti siano quelli relativi alle patologie psichiatriche, alle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento e alle patologie neurologiche dello sviluppo.

Per quanto riguarda queste ultime, oltre alle già citate sindromi di Rett e dell’X fragile, c’è da aggiungere la possibilità che l’epigenetica giochi un ruolo fondamentale nell’autismo; inoltre, stanno emergendo dati interessanti che collegherebbero deficit nutrizionali durante la gravidanza all’insorgenza  di forme di ritardo mentale più o meno accentuato. Ad esempio è noto che il deficit di folato durante la gravidanza causa difetti di sviluppo del tubo neurale con gravi conseguenze sullo stato del feto; le nuove scoperte in campo epigenetico stressano la possibilità che pur senza arrivare a deficit veri e propri, scostamenti dal range ottimale di folato possano essere alla base di alterazioni dello sviluppo neuronale.

Anche per quanto riguarda le patologie psichiatriche, prima fra tutte la schizofrenia, si stanno accumulando evidenze che indicano una causa nelle alterazioni epigenetiche cui alcuni soggetti vanno incontro nel periodo perinatale e della prima infanzia. Tali alterazioni, modificando l’espressione di geni chiave della maturazione neuronale, possono causare disturbi psichiatrici che diventano evidenti in età più adulta.

Infine, esistono dati già molto significativi che associano patologie neurodegenerative tipiche dell’invecchiamento, quali l’Alzheimer e il Parkinson, a cause epigenetiche. Per queste patologia sono già stati individuati alcuni geni target che mostrano una deriva epigenetica nei soggetti malati. Anche in questi casi si sta facendo strada la teoria che alcune modificazioni epigenetiche avvengano nelle primissime fasi della vita, rimanendo “dormienti” fino a che l’attivazione di pathways molecolari legati all’invecchiamento o l’esposizione ad altri fattori scatenanti non ne induce la manifestazione dando origine alla patologia.

Cosa si aspetta nel prossimo futuro dagli studi e ricerche in epigenetica?

Le ricerche nel campo dell’epigenetica stanno facendo degli enormi passi in avanti in questi ultimi anni, grazie anche al rinnovato interesse che si è creato intorno a queste tematiche da quando si è cominciato a capire che le modificazioni epigenetiche possono avere un ruolo in molte patologie. Pertanto mi aspetto innanzitutto che si crei un circolo virtuoso in questo senso, con le nuove scoperte che facciano da volano a sviluppare nuove ricerche. L’avanzamento tecnico permetterà inoltre di studiare sempre più in dettaglio le modificazioni epigenetiche e magari di identificarne di nuove (ad esempio sta emergendo il ruolo dell’idrossimetilazione del DNA (fino a poco fa praticamente sconosciuta).

Mi auguro che le ricerche vadano di pari passo in due sensi: quello delle analisi cosiddette “genome-wide”, in cui si studiano le differenze su un grandissimo numero di siti, e quello delle analisi sequenza-specifiche, in cui si studia nel dettaglio il pattern epigenetico di un gene e i suoi cambiamenti. Se così non avvenisse, la grossa spinta che hanno oggi le analisi su larga scala rischierebbe di rimanere sterile in quanto identificare un sito di modulazione epigenetica associato ad un gene non è sufficiente a dare informazioni funzionali.

Infine, mi aspetto che, grazie ai chiarimenti sul ruolo dell’epigenetica nelle patologie, venga considerato e studiato l’utilizzo di terapie (farmacologiche, nutrizionali o perfino “comportamentali”) mirate a ristabilire o mantenere il pattern epigenetico non-patogenico.

Chi è Andrea Fuso

Ricercatore a contratto presso La Sapienza Università di Roma, Andrea Fuso conduce la sua attività di ricerca con il dipartimento di Psicologia, sezione di Neuroscienze e il dipartimento di Chirurgia “P. Valdoni”.

E’ laureato Scienze biologiche alla Sapienza Università di Roma nel 1997 ed ha acquisito il dottorato in Enzimologia all’Università degli studi de L’Aquila nel 2001. E’ docente in corsi post-laurea presso la Sapienza Università di Roma. E’
autore di oltre 30 articoli scientifici pubblicati in riviste internazionali.

Il suo principale interesse di ricerca è incentrato sullo studio del cosiddetto “one-carbon metabolism”, o ciclo dell’omocisteina, sul ruolo della S-adenosilmetionina e sulle reazioni di metilazione, con particolare interesse per i meccanismi di metilazione del DNA in relazione alla regolazione dell’espressione genica. Nel campo delle scienze di base, studia le dinamiche dei pattern di metilazione/demetilazione del DNA ed il ruolo della metilazione “non-CpG”. A livello applicativo, studia principalmente il ruolo dell’epigenetica, della nutrizione e del ciclo dell’omocisteina nelle forme di Alzheimer sporadico (LOAD: Late Onset Alzheimer’s Disease) ed i meccanismi di metilazione del DNA nel differenziamento muscolare. Altre aree di interesse della sua ricerca riguardano il ruolo del ciclo dell’omocisteina e delle reazioni di metilazione in modelli sperimentali di sindrome di Rett, autismo, neurosviluppo e cancro.

“Perché non esiste la pillola magica anti-obesità e l’obesità non è questione di volontà”. Antonio Liuzzi risponde a Repubblica


Articolo a tutta pagina sulle pagine scientifiche di Repubblica di giovedì 1 marzo: “Dieta. Se una pillola ordina al cervello di perdere peso”. Chiusa del pezzo a firma dell’inviato da New York Angelo Aquaro: “Domanda: ma se tutto dipende dal cervello, non basterebbe un po’ più di volontà? Assolutamente sì. Peccato che il grasso, in tutti noi, è solo lì che non cola”.

Chissà perché quando si parla di obesità, si tende a semplificare. E a ridicolizzare. Per quanto si faccia per diffondere corrette informazioni, allestire incontri pubblici (ad esempio quello recente del Comitato Italiano per i diritti delle persone affette da obesità e disturbi alimentari dedicato giustappunto allo “stigma” dell’obesità), pubblicare volumi in tema già sei anni fa (Sesto rapporto sull’obesità in Italia. Cervello e obesità: neurobiologia e neurofarmacologia), niente da fare. Per quanto ci si sforzi di far capire che l’obesità è una malattia e non quindi una colpa o una questione di volontà (quantomeno non solo e non semplicemente), le vecchie convinzioni resistono. E si fa tra l’altro confusione tra sovrappeso, obesità grave e obesità complicata. Soprattutto non si dice  che l’obesità non è un monolite, ma ne esistono varie forme.

Sentiamo allora  cosa risponde Antonio Liuzzi, endocrinologo ospedaliero e ricercatore che da quindici anni combatte la sua strenua battaglia non solo per capire cosa sia l’obesità sul piano scientifico, cosa si possa fare per curarla, ma pure come si possa far comprendere a giornalisti e grande pubblico di cosa si tratti veramente.

Perché è così complesso mettere a punto una terapia farmacologica per l’obesità?

Le cause dell’accumulo di tessuto adiposo che porta all’obesità sono molteplici: tra queste forse la più importante è la alterazione dei meccanismi che controllano la introduzione delle calorie attraverso gli alimenti in rapporto armonico con la  spesa energetica. Se il nostro cervello non è in grado di mantenere in equilibrio il sistema e introduce più calorie del necessario, le scorte di tessuto adiposo aumentano e si diviene obesi. I meccanismi che nel sistema nervoso centrale e periferico intervengono in questi processi sono straordinariamente complessi e possono essere modificati da fattori genetici, ormonali, ambientali. In particolare numerosi sistemi di neurotrasmissione sono implicati e gli studi con la risonanza magnetica funzionale hanno messo in evidenza sostanziali differenze di attivazione o di repressione dei vari centri nervosi tra il normopeso e l’obeso. Da questa premessa derivano due conseguenze sostanziali. Prima, una terapia efficace e causale della maggior parte dei pazienti obesi non può che essere farmacologica. Seconda, proprio la molteplicità dei meccanismi coinvolti rende difficile il trovare una sola “pillola” efficace per tutti i casi.

Quali caratteristiche dovrebbe avere la pillola per l’obesità? Il farmaco che verrà rimesso in  commercio in America non era stato bandito in precedenza ?

C’è da sottolineare appunto che questa mitica medicina dovrà essere efficace per periodi indeterminati: nessuna persona seria direbbe che un farmaco per combattere l’ipertensione non può essere considerato efficace perché alla sospensione la pressione torna a salire. Ma l’argomento che il farmaco  non è efficace perché alla sospensione il peso risale, è stato usato largamente per i vari farmaci antiobesità sperimentati negli ultimi anni. Recentemente gli esperti della Food and Drug Administration americana (Fda)  hanno raccomandato, dopo un precedente parere negativo, la messa in commercio di un farmaco: il Qnexa che è l’associazione di due molecole, la fentermina ed il topiramato.

La Fda pare aver finalmente compreso che, viste le gravi conseguenze dell’obesità, si deve accettare che il farmaco possa avere effetti collaterali e sia quindi messo in commercio se questi sono contenuti in limiti tollerabili, attentamente monitorati. Soprattutto, il farmaco va autorizzato per pazienti con elevato  rischio di sviluppare complicanze. Nonostante il parere favorevole  del comitato, peraltro con due voti  contrari, sono stati  fortemente raccomandati attenti studi post-marketing di sorveglianza soprattutto in relazione a possibili effetti cardiovascolari. Gli effetti di stimolo sul sistema nervoso centrale e cardiocircolatorio dei derivati anfetaminici, quali appunto la fentermina sono ben noti. Il topiramato è un farmaco usato nella terapia della epilessia e della cefalea che possiede un rilevante effetto di riduzione dell’appetito. Gli effetti collaterali della molecola derivabili dalla scheda tecnica, sono numerosi basterà ricordare quelli a livello psichiatrico: aggressività, agitazione, depressione, insonnia.

Qual è in definitiva il suo parere sul farmaco in questione? E su come è stata diffusa la notizia al grande pubblico, ha qualcosa da commentare?

Gli effetti della nuova associazione sono stati studiati in alcuni studi clinici di buon  livello che ne hanno dimostrato la efficacia in termini di perdita di peso con effetti collaterali accettabili. Lo studio di maggior durata, 108 settimane,  ha dimostrato in particolare una riduzione della ipertensione ed un miglioramento di parametri metabolici in poco più di cento pazienti con effetti collaterali non differenti dal placebo. La buona tolleranza della associazione può essere attribuita alla bassa dose dei due farmaci rispetto a quelle in uso quando somministrati da soli.

La disponibilità del Qnexa, questo il nome commerciale del preparato, è quindi un evento favorevole anche da un punto di vista culturale nel panorama terapeutico dell’obesità. Tuttavia, la scarsa numerosità dei soggetti trattati e soprattutto la breve durata dei trattamenti impongono una ovvia cautela. 

Esplosioni di enfatico entusiasmo come quelle comparse sulla stampa  (“Abbiamo impiegato l’ultimo secolo per abbattere quella barriera che l’evoluzione ci aveva regalato: il grasso. L’attesa è finita arriva la pillola che ci renderà più leggeri. Addio obesità. L’annuncio è più che storico. Il mondo (sic!) aveva bisogno di questa attesissima pasticca dimagrante”) sono un esempio di cattiva informazione e vanno evitate.

La strada per combattere efficacemente l’obesità è questa ma la via è ancora lunga: gli obesi non sono colpevoli della loro condizione ma sono pazienti che vanno individualmente aiutati tenendo conto delle varie cause che possono aver determinato l’aumento di peso. Sicuramente il controllo della assunzione di cibo è fondamentale e la sua patologia va ricondotta, come si è detto, ad alterazioni di meccanismo neuroendocrini.  Se alla domanda: “ma se tutto dipende dal cervello non basterebbe un po’ più di volontà (badate solo un po’ più)?” rispondiamo “assolutamente sì”, non abbiamo capito nulla del complesso problema delle cause della cosiddetta epidemia dell’obesità. Qualcuno si sentirebbe di proporre come cura della depressione l’esortazione: coraggio che la vita è bella?

Aggiornamenti – Paolo Marzullo, endocrinologo e ricercatore dell’Auxologico intervistato da Marta Buonadonna sul farmaco anti-obesità introdotto in USA (lorcaselina, nome commerciale Belviq) e che sarà in sperimentazione in Italia (“Nuova pillola anti-obesità approvata negli Usa”, Panorama.it).