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La SLA non avrà segreti


LouÈ davvero iconica la copertina di Science Translational Medicine. Rivista internazionale di medicina, tra le più autorevoli, dedicata ai progressi nella ricerca che avranno ricadute nella terapia. Cosa c’entra un giocatore di baseball? Tra l’altro di parecchi decenni fa. C’entra, perché è un mito: sia dello sport, che della medicina. È il santo protettore, laico, dei malati di SLA (sclerosi laterale amiotrofica): Lou Gehrig. Il primo sportivo famoso ad ammalarsi, e purtroppo a morire, di SLA. In anni in cui, fine anni Trenta, inizi dei Quaranta del secolo scorso, in cui della malattia nulla si sapeva. Tanto che prese il nome dallo sportivo: Lou Gehrig’s Disease, malattia di Lou Gehrig. La cover di Science TM è significativa perché racconta una storia: da allora che non si sapeva nulla, ad oggi che i ricercatori, tra cui ancora una volta il gruppo del neurologo milanese Vincenzo Silani dell’Auxologico, stanno tracciando il documento di identità genetica della SLA e di altre malattie neurodegenerative. Tra cui le demenze frontotemporali. Passaggio fondamentale che prelude ai successivi trattamenti terapeutici. 

Questa copertina riassume una storia e sancisce un grande successo della ricerca biomedica italiana: l’avanzamento nella scoperta della cause genetiche della SLA. Passaggio cruciale nella conoscenza della malattia che prelude alle applicazioni terapeutiche. E non solo. I risultati del lavoro appena pubblicato su Science Translational Medicine rappresentano un importante contributo per due malattie neurodegenerative, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e la Demenza Frontotemporale (FTD), perché preludono ad un possibile approccio terapeutico per i pazienti portatori di mutazione nel gene C9orf72, fornendo un biomarcatore specifico nel liquido cefalo rachidiano, sensibile ed utilizzabile per verificare l’efficacia biologica di un futuro trattamento farmacologico. 

“L’importanza del presente contributo scientifico sta nell’ulteriore definizione di un marcatore farmacodinamico della patologia neurodegenerativa sottesa dalla mutazione nel gene C9orf72 che è pleiomorfa, a comprendere la SLA, la FTD ma anche, seppure con incidenza ridotta, la Malattia di Alzheimer, Malattie Extrapiramidali o psichiatriche – spiega il neurologo prof. Vincenzo Silani – L’inefficacia terapeutica di varie molecole impiegate finora in studi controllati nella SLA è stata imputata anche alla mancanza di un biomarcatore attendibile che oggi invece si configura, nei casi C9orf72-positivi, non solo per supportare la diagnosi, ma anche per definire i pazienti pre-sintomatici e, soprattutto, per valutare l’eventuale efficacia terapeutica. Gli studi pre-clinici con oligonucleotidi antisenso, sia in modelli in vitro che in vivo, supportano favorevolmente tali tipi di approcci terapeutici per trials clinici anche per le patologie SLA/FTD legate al gene C9orf72 (trials con antisenso sono già in fase I per pazienti SLA mutati SOD1 e in fase 3 per pazienti con atrofia spinale muscolare), che si spera possano essere presto iniziate grazie alla nuova disponibilità di un marcatore farmacodinamico quali i poliGP”.

Poly(GP) proteins are a useful pharmacodynamic marker for C9ORF72-associated amyotrophic lateral sclerosis,  Science Translational Medicine  29 Mar 2017: Vol. 9, Issue 383, eaai7866 DOI: 10.1126/scitranslmed.aai7866

Fumo e SLA. Possibili evidenze su fumo di sigaretta e danno nervoso


 Non fumate, se potete. Impegnatevi seriamente a smettere. Nuove evidenze si aggiungono a quelle già conosciute sui danni da fumo. Il fumo di sigaretta non danneggia soltanto i polmoni. Il suo ruolo nel danneggiare l’organismo a vari livelli, ora pare estendersi anche al sistema nervoso. Alle malattie neurodegenerative. In questo caso la SLA (sclerosi laterale amiotrofica). La SLA è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli e, a tutt’oggi, non ha una cura risolutiva. 

Un lavoro pubblicato da Archives of  Neurology mette in evidenza un aumentato rischio di SLA nei fumatori. «Circa il 90% dei casi della malattia – nota anche come “malattia dei calciatori”, perché ha colpito negli anni numerosi giocatori – «è sporadico e di origine sconosciuta», ricordano i ricercatori del team di Hao Wang dell’Harvard School of  Public Health di Boston (Usa). Per mettere in luce i possibili legami tra sigarette e Sla i ricercatori hanno analizzato i dati di 5 studi a lungo termine, che coinvolgevano oltre 1,1 milioni di persone, di cui 832 con la sclerosi laterale amiotrofica, e un follow up da 7 a 28 anni. I tassi di SLA nei 5 studi aumentavano con l’età, ed erano più alti negli uomini. Inoltre, le persone che avevano fumano all’inizio dello studio sono risultate a maggior rischio di sviluppare la malattia rispetto a quanti non avevano mai acceso una sigaretta. In particolare, spiegano gli studiosi, per i fumatori il rischio di SLA è risultato più alto del 42%, mentre per gli ex addirittura del 44%. Il pericolo aumentava poi in relazione al numero di pacchetti e agli anni in cui si è fumato. E perfino un inizio molto precoce con pacchetto e accendino sembra aumentare il pericolo. «Sono diversi i possibili meccanismi attraverso i quali le sigarette possono influenzare il rischio di SLA», fra questi un danno neuronale diretto da ossido nitrico o altri componenti del fumo, concludono i ricercatori. «Una migliore comprensione della relazione tra fumo e SLA potrebbe evidenziare la scoperta di altri fattori di rischio e aiutare a mettere in luce la natura della malattia», concludono i ricercatori.

 E’ quindi possibile che soggetti portatori di una predisposizione genetica che, per lavoro o dipendenze, entrino in contatto prolungato con sostanze tossiche, abbiano un rischio maggiore di sviluppare la malattia. Un dato è comunque certo: l’attuale mancanza di farmaci in grado di curare la SLA è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze circa le cause e i meccanismi che determinano la malattia. Su cui le ultime ricerche, compresa l’attuale sui possibili danni neurologici da fumo, cercano di fare luce.

 Abbiamo rivolto alcune domande a Vincenzo Silani, uno dei massimi esperti internazionali nella ricerca e nella cura della Sla. Vincenzo Silani è direttore del Laboratorio di neuroscienze dell’Istituto Auxologico di Milano e docente di neurologia all’Università di Milano. Il team di ricercatori dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano diretti dal prof. Vincenzo Silani, si è fatto promotore di sofisticati progetti scientifici mirati alla definizione genetica della SLA sporadica, il principale dei quali rappresentato da uno studio multicentrico di associazione Genome-Wide (GWA) in grado di analizzare quasi un milione di varianti genetiche differenti in una popolazione di pazienti italiani con SLA sporadica.  Anche con il sostegno di AriSLA è in corso, inoltre, un ampio studio finalizzato al sequenziamento di tutti i geni dell’intero genoma umano in un gruppo di famiglie italiane affette da SLA.

 Prof. Silani, ritiene importante questa ricerca condotta dal gruppo di Wang? Come la commenta?

 Lo studio di Archives of Neurology firmato da Wang sottolinea l’ importanza del fumo nella possibile patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e va ad integrarsi in un’ ampia diatriba  al riguardo. La forza dello studio presentato è quella di essere prospettico in 5 differenti gruppi di pazienti affetti da SLA. Dalla comprensione dei meccanismi biologici è possibile, con buona probabilità, meglio identificare altri fattori di rischio relativi alla SLA. E’ ben noto, infatti, che prodotti presenti nel fumo di sigaretta sono in grado di generare radicali liberi e prodotti della ossidazione lipidica, per esempio. Inoltre, la formaldeide rappresenta un prodotto intermedio   del processo di combustione legato al fumo e, non a caso, tale sostanza è stata associata ad un aumentato rischio di SLA. Anche l’ inibizione del fattore trofico endoteliale è stato implicato nella patogenesi della morte neuronale.

 Ci vede un altro di quei fattori “tossici”, assieme ad altri individuati anche dal vostro gruppo di ricerca, che possano innescare i processi degenerativi alla base della malattia?

 Lo studio relativo al fumo e l’ aumentato rischio di SLA ulteriormente sottolineano l’ importanza dei processi di detossificazione da sostanze neurotossiche nella patogenesi della SLA. Recentemente il Laboratorio di Neuroscienze dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Università degli Studi di Milano ha riportato in collaborazione con l’ Università del Massachussetts  e l’ Istituto C. Besta di Milano mutazioni nei geni PON1-3, codificanti per tre diverse paraoxonasi, in pazienti affetti da forma familiare ma anche sporadica di SLA. Le principali funzioni biologiche delle paraoxonasi sono due: in primo luogo, sono in grado di eliminare dall’organismo gli organofosfati, molecole tossiche presenti in pesticidi ed insetticidi, ma anche in solventi e materie plastiche presenti in ambiente domestico. In secondo luogo, prevengono l’ossidazione dei lipidi e del colesterolo, proteggendo le membrane cellulari dall’invecchiamento. Dato che tanto l’esposizione a sostanze tossiche quanto un accelerato invecchiamento cellulare rappresentano fattori in grado di indurre la degenerazione motoneuronale, è di estremo interesse studiare gli effetti delle mutazioni identificate, nell’obiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci e strategie preventive. Il potenziale legame con il fumo è evidente e va meglio sostanziato se una predisposizione genetica dei pazienti affetti da SLA possa, in qualche modo, tradursi in una vulnerabilità motoneuronale e, quindi, in una maggiore incidenza di SLA.

 Smoking and Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Pooled Analysis of 5 Prospective Cohorts
Hao Wang; Éilis J. O’Reilly; Marc G. Weisskopf; Giancarlo Logroscino; Marji L. McCullough; Michael J. Thun; Arthur Schatzkin; Laurence N. Kolonel; Alberto Ascherio
Arch Neurol. 2011;68(2):207-213.