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Daniela Mari: come diventare centenari

Posted on 4 dicembre 2017 by Pierangelo Garzia

a-spasso-con-i-centenari_pcTutti vorremmo vivere a lungo. Invecchiando bene. Magari, non invecchiando. Siccome quest’ultimo obbiettivo non è ancora possibile, dobbiamo puntare sui primi due. Come farlo? Le risposte possibili sono diverse, ma se vogliamo restringerle a tre, potrebbero essere: sana e limitata alimentazione, attività fisica moderata ma regolare, controlli medici regolari, a seconda delle fasce d’età e del rischio familiare.

Oggi abbiamo molte conoscenze disponibili per stare bene e invecchiare bene. Inoltre, vi sono medici che si occupano dell’aging, di comprendere come una persona sta invecchiando e aiutarla a farlo in modo salutare. Ad esempio i geriatri. Che, da un certo punto di vista, hanno introdotto al loro interno una rivoluzione culturale. In passato, ad esempio quando studiavo medicina a Pavia (garantisco, qualche decennio fa), il geriatra era il medico delle malattie dei vecchi. Curava. Tamponava. Poveri corpi spesso malmessi. Derelitti. Pieni di acciacchi. Dolori di tutti i tipi.

Era anche divertente sentirli fare lezione, i geriatri. Data la latitudine padana, avevano spesso a che fare con vecchi contadini. Bruciati dal sole. Consumati dalla fatica. “Vedete”, ci illustrava il docente, “queste sono le classiche profonde rughe incrociate nella parte posteriore del collo, segno del fatto di stare molte ore piegati sulla terra, sotto il sole battente…”. Vecchi contadini a cui chiedevi se consumavano alcol. Rispondevano in dialetto: “No dottore, solo qualche bicchiere di buon vino, e magari un ammazzacaffè dopopranzo e dopocena…”. Qualche bicchiere di buon vino spesso ammontava a un litro e mezzo di fiasco, più qualche grappino. Ma oggi, anche tra quelli che sono diventati agricoltori, la vecchiaia non è più quella di una volta. Tutti sappiamo cosa bisogna fare per cercare di stare bene nell’intero ciclo vitale. Cosa fare e cosa evitare, ad esempio il fumo e i superalcolici (neppure troppo vino, sebbene di quello buono). E i geriatri sono diventati i medici che studiano e curano non solo le malattie dell’età avanzata, ma pure coloro che aiutano a invecchiare bene.

Uno di questi geriatri, gerontologi, scienziati dell’aging, è Daniela Mari. Docente di geriatria all’Università di Milano, ha diretto l’Unità geriatrica del Policlinico milanese, scienziata nota a livello internazionale per i suoi studi sui centenari, ho avuto modo di conoscerla e frequentarla sia per ragioni professionali che familiari. Posso perciò dire a ragion veduta che Daniela Mari è una geriatra, un medico di eccezionale competenza, ma pure una persona, una donna, di straordinaria umanità. Ciò che ognuno di noi vorrebbe trovare in un medico. Specialmente se figlio di genitori anziani. In quei momenti drammatici, dolorosi, che colpiscono ogni famiglia. Specialmente se anziani a nostra volta. Con tutti i timori, paure e fragilità del caso.

Daniela Mari è autrice di un saggio di recente uscita: “A spasso con i centenari. L’arte di invecchiare bene” (ilSaggiatore). Un libro in cui Daniela Mari distilla  sapientemente tutte le sue conoscenze di medico e scienziato dell’invecchiamento. Ma non solo. In questo bellissimo libro, toccante, poetico, persino commovente, abbiamo modo di apprezzare le straordinarie doti narrative di Daniela Mari. Donna di ottime letture DanielaMari_BreakfastWithCentenariesstoriche e filosofiche, ama il cinema, la musica, l’opera, ma pure la letteratura contemporanea. Sul suo comodino, come ci riferisce in uno dei vari passaggi autobiografici, tra le altre letture, che immaginiamo numerose e di vario genere, c’è “Underworld” di Don DeLillo.  E la pratica sportiva. Sciatrice ed escursionista.

Faccio spoiler, come si dice oggi, nulla togliendo alla gioia, persino all’entusiasmo nel leggere uno dei libri più appassionanti che abbiamo avuto tra le mani negli ultimi anni, ma devo assolutamente citarne il finale, straordinario come tutto il resto: “Come un libro è delimitato dalle sue copertine, le nostre vite lo sono da nascita e morte. Un libro, anche da chiuso, può comprendere paesaggi lontani e avventure fantastiche: dovrebbe essere così anche per noi uomini. Immaginate il libro della vostra vita: non abbiate paura di ciò che è fuori dalle copertine e non preoccupatevi di quanto è lungo. L’unica cosa che conta è farne una bella storia”.

Daniela Mari l’ha fatta e la sta facendo una bella storia. Non solo con questo saggio. Uno dei suoi maggiori successi anche come medico. Perché è un libro terapeutico. Inoltre, è un libro che fa sorgere molte considerazioni. Mille domande. Ne abbiamo rivolta qualcuna all’autrice.

Professoressa Mari, a parte la genetica, quali sono i fattori esterni, epigenetici, che ci possono fare invecchiare bene?

Avere buoni geni aiuta, ma sulla longevità la genetica pesa per il 25% circa. L’epigenetica, scienza che studia i cambiamenti dell’attività dei geni che non comportano variazioni nel DNA, ma che possano essere ereditati anche dalle generazioni successive, ci insegna che fattori ambientali come l’alimentazione, l’inquinamento e lo stress possono attivare o silenziare alcune sequenze di geni. Con uno stile di vita attivo e non sedentario e una dieta adeguata, come la nostra mediterranea, si possono “guidare” i geni verso la longevità, anche se non abbiamo avuto genitori centenari.

L’ambiente influisce, come è dimostrato dal fatto che i giapponesi di Okinawa che sono emigrati in Canada, per esempio, non invecchiano come quelli restati nel paese d’origine: il cambiamento drastico di alimentazione, dei comportamenti culturali e ambientali fa perdere il vantaggio dato dai geni. Dal punto di vista fisico è importante mantenere la propria autonomia, sforzandoci di non impigrirci, anche quando ci sembra di stare meglio chiusi nella pace della nostra casa. Non dimentichiamo poi che la prevenzione resta un cardine importante per una lunga vita: gli studi su ampi campioni di popolazione ci hanno da tempo confermato l’importanza di tenere sotto controllo i fattori di rischio cardiovascolari, quali gli alti livelli di colesterolo, l’ipertensione arteriosa, il fumo di sigaretta e l’obesità, che non risparmiano nessuna fascia sociale.

Tutto questo da solo potrebbe non bastare, perché molte ricerche dimostrano che mantenere l’autostima e aspettative positive sul proprio invecchiamento, ha un impatto maggiore oltre che sulla durata, anche sulla qualità della vita rispetto all’età cronologica. Il caso della Signora Agata di 104 anni che durante un’intervista della Rai a casa sua, si è cambiata due volte di abito e di gioielli per sua scelta ben descrive un carattere positivo e combattivo, anche per altri aspetti che descrivo nel libro.

Il caso delle due gemelle da lei studiate, di cui una si ammalò di Alzheimer e l’altra no, sono una dimostrazione di quanto influiscano i fattori epigenetici? Nello studiare questo caso avete individuato differenze significative nei fattori ambientali, sili di vita, alimentazione o altro che possano rendere ragione di tale differente destino delle due?

Le due gemelle erano ambedue portatrici dell’allele ApoE ε4, che è il fattore di rischio genetico più importante per l’insorgenza della malattia di Alzheimer sporadica a esordio tardivo. In ambedue le gemelle vi era un’ipometilazione del DNA di tutti i promotori dei geni studiati. In particolare l’espressione genica della proteina precursore dell’amiloide, della sirtuina 1 e del PIN1 erano espresse in quantità aumentata nella gemella affetta da AD rispetto a quella sana.

L’effetto epigenetico era dovuto a un’aumentata espressione genica di due isoforme di deacetilasi istoniche (HDAC2 e HDAC9). Non è stato possibile stabilire nelle due gemelle quali fattori ambientali abbiano portato nella vita adulta  a un fenotipo differente, uno sano e uno con AD, se non il riscontro di personalità differenti. Sappiamo da molti studi che i pensieri e le emozioni nelle prime fasi della vita lasciano il segno sul nostro epigenoma ed influenzano, nella vita adulta, la reattività allo stress e la salute, fisica e mentale.

Nel suo libro analizza anche gli stili di vita odierni così ossessionati dal mantenere un aspetto giovanile: siamo destinati a diventare dei Dorian Gray, giovani fuori e decrepiti dentro?

Mi auguro proprio di no, anche se gli stimoli che a volte ci vengono dalla pubblicità rendono difficile l’accettazione dei cambiamenti che il passare del tempo comporta.

Credo che sia importante in alcuni momenti della nostra vita frenetica, riuscire a trovare il tempo di fermarsi per vedere in che direzione stiamo andando, quali valori abbiamo perso e quanto, come dici bene tu, siamo diventati decrepiti dentro. Invecchiare è un’arte nel senso etimologico della parola “andare verso”, ma è anche una preparazione, perché l’invecchiare ci può cogliere quasi all’improvviso. E’ necessario “prendere le misure” di una realtà che devi affrontare con un nuovo spirito per potervisi adattare.

Quanto conta la salute del cervello e l’allenamento cognitivo per un buon invecchiamento?

La salute del cervello è una componente essenziale di un invecchiamento felice. Entra in gioco l’’importanza della riserva cognitiva, che è costituita dalle conoscenze e dalle abilità che acquisiamo nell’arco della vita, e non solo nella prima infanzia, e che ci permette di resistere più a lungo ai processi degenerativi cerebrali.

Studiare, apprendere, conoscere, viaggiare, visitare un museo, una mostra, leggere: tutte queste attività vanno a costruire una difesa preziosissima contro le malattie che causano un decadimento cerebrale. Il cervello che invecchia è plastico e può sempre apprendere cose nuove, e, per esempio, suonare uno strumento musicale è un allenamento cerebrale straordinario, anche in tarda età. Ed è dimostrato da studi recenti che scegliere trenta, quaranta minuti prima di dormire una melodia preferita può facilitare sia l’addormentamento, sia prevenire i risvegli precoci, riducendo l’utilizzo dei farmaci ipnotici, molto dannosi per i nostri neuroni. Anche l’attività fisica, in molti studi si è rivelata un fattore protettivo contro il decadimento cognitivo, proprio come la dieta e le nostre abitudini culturali.

Telomeri e mitocondri sono davvero correlati ai processi di invecchiamento? Se sì, impareremo a prendercene cura? In certe culture, come quella ebraica, l’eredità materna è fondamentale: perché ereditiamo i mitocondri solo dalla madre? Ciò condiziona la nostra vita biologica?

I telomeri sono sequenze ripetute di DNA all’estremità dei cromosomi che costituiscono specie di cappuccio a protezione della parte terminale del cromosoma stesso dal deterioramento. Ciascun telomero, al concepimento, è lungo 15000 unità (basi), a ogni divisione una parte di queste unità non viene copiata, così la lunghezza del telomero a poco a poco diminuisce, e diventa sempre più breve, finché la cellula perde la capacità di dividersi e muore. L’invecchiamento si accompagna all’accorciamento dei telomeri e all’accumulo di mutazioni nella regione telomerica. Dunque, la riduzione della lunghezza dei telomeri emerge anche, di riflesso, come fattore predittivo per lo sviluppo di malattie e il decorso di alcune di queste, inclusi i tumori.

Dopo la scoperta di un enzima, la telomerasi,  che è valso il premio Nobel nel 2009 a tre a tre ricercatori , Elizabeth Helen Blackburn, Jack W. Szostak e Carol Greider, in grado di inibire l’accorciamento dei cromosomi e di sintetizzare sempre nuove sequenze telomeriche rallentando l’invecchiamento cellulare, la ricerca è oggi mirata a trovare il modo di “accendere” o “spegnere” il gene che regola la telomerasi. Anche alcuni fattori ambientali, come lo stress di chi assiste una persona con demenza, possono inibire la telomerasi

I mitocondri sono organelli cellulari a forma di fagiolo, costituiscono una vera e propria centrale energetica e sono addetti alla respirazione cellulare; degradano inoltre le molecole che introduciamo con l’alimentazione e ne traggono l’ATP (adenosintrifosfato). Possiedono un DNA, differente da quello nucleare che in molte le specie animali, compreso l’uomo, viene ereditato solo dalla madre. Molto recentemente è stato pubblicato su “Science” il meccanismo, finora sconosciuto, per il quale i mitocondri di origine paterna vengono eliminati. Infatti lo studio dei mitocondri paterni in un tipo di vermetto, il Caenorabditis elegans, ha dimostrato un meccanismo di auto-distruzione interna, che viene attivato quando lo sperma si fonde con l’uovo. E’ stato  identificato un gene, chiamato CPS-6, che sembra avviare il processo di distruzione all’interno dei mitocondri paterni. Se si elimina questo gene, rallentando l’eliminazione del DNA mitocondriale paterno, si ha un più alto tasso di morte embrionale.

Tutti i figli di una stessa madre hanno perciò il DNA mitocondriale identico alla madre, alla nonna materna, alla bisnonna materna e così via. Basta che sia disponibile la nonna materna – o un qualsiasi altro familiare della stessa linea materna – per stabilire se un individuo può appartenere alla famiglia. Questa conoscenza ha permesso, per esempio, di restituire alle famiglie d’origine, tramite lo studio del DNA delle nonne, i bambini sottratti alle madri “sparite” in Argentina durante la dittatura e sistemati in famiglie compiacenti.

Tornando all’invecchiamento, alcune alterazioni del DNA mitocondriale sono però associate in senso positivo all’invecchiamento e alla longevità. In un nostro studio sui centenari italiani, è stato dimostrato che una specifica variante allelica (aplotipo) mitocondriale è molto più presente nei centenari che nella popolazione giovane. Lo stesso aplotipo è stato associato a diverse patologie: siamo dunque probabilmente di fronte a un pleiotropismo (dal greco pleion, πλείων, molteplice, e tropein, τροπή, cambiamento) antagonista, fenomeno per cui uno stesso gene può avere effetti opposti, favorire patologie in età giovanile e longevità nell’età avanzata.

Il ricorso alla meditazione, alla mindfulness, ma anche ad antiossidanti, curcuma o sostanze naturali, sono davvero in grado di rallentare i processi di invecchiamento?

Negli anni ’70, un biologo molecolare dell’Università del Massachussetts Jon Kabat-Zinn, ha introdotto la tecnica della meditazione buddhista in ambito clinico. I programmi di riduzione dello stress che ne sono derivati (primo tra tutti il Mindfulness-Based Stress Reduction, MBSR), possono portare a un miglioramento dell’attenzione, l’equilibrio emotivo, la capacità di sintonizzazione con gli altri e l’empatia. In un recente lavoro impegnando i caregivers di pazienti con demenza di Alzheimer, in cui lo stress aveva provocato una diminuzione dei livelli di telomerasi, in esercizi di meditazione giornaliera, o all’ascolto di musiche rilassanti, i ricercatori sono riusciti a migliorare il loro umore e i livelli di telomerasi. In questo campo mancano tuttavia studi longitudinali controllati sull’effetto della meditazione e di un diminuito decadimento cognitivo.

Gli studi sulla curcuma sono stati suggeriti dal fatto che i centenari di Okinawa consumavano questa spezia, poco utilizzata nel resto del Giappone. Inoltre i giapponesi C6YnYWZXEAARB4M.pngdi Okinawa che sono emigrati in Canada, per esempio, non invecchiano come quelli restati nel paese d’origine: il cambiamento drastico di alimentazione, dei comportamenti culturali e ambientali fa perdere il vantaggio dato dai geni.

Anche l’effetto sui processi umani d’invecchiamento dell’integrazione della dieta con sostanze antiossidanti rimane incerto e sono necessarie ulteriori ricerche su campioni ampi di popolazione, che siano seguiti per anni e comparate a un gruppo di controllo che non li assuma, per validare la reale associazione con l’insorgenza o meno di patologie e l’impatto sulla mortalità.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Epigenetica, ambiente e malattie. Intervista ad Andrea Fuso

Posted on 15 giugno 2012 by Pierangelo Garzia

Ci sono voluti più settant’anni  per far diventare di moda il termine “epigenetica” da quando, alla fine degli anni  trenta del secolo scorso, il biologo, genetista e paleontologo inglese Conrad Hal Waddington ne introdusse il termine. Scienza giovane e di grande fascino, l’epigenetica indaga quella parte della genetica che interessa l’espressione genica, altrimenti detta fenotipo. In termini molto semplici, il gene si esprime in un modo o in un altro, in salute o in malattia, in rapporto a molteplici fattori, che comprendono tutte le interazioni che il nostro organismo ha con l’ambiente interno ed esterno. L’ambiente esterno include i nostri stili di vita, l’alimentazione, le sostanze con cui veniamo a contatto, il tipo di attività lavorativa svolta e relativi rischi professionali, lo stress cronico, ad esempio.

I cambiamenti epigenetici non comportano variazioni nella sequenza di DNA ma, piuttosto, modificazioni negli istoni (proteine di base che si legano al DNA) che compongono la cromatina, e nella metilazione del DNA (appunto una modificazione epigenetica del DNA). Vale a dire, nel caso della cromatina, di uno dei regolatori principali dell’espressione genica, centrale nella fisiologia cellulare e implicata in molte malattie, compreso il cancro. Essendo l’epigenetica un processo secondo il quale, ad esempio, i fattori ambientali agirebbero nel medio-lungo termine sull’espressione genica, senza modificare la sequenza genetica sottostante, ciò spalancherebbe prospettive enormi nell’eterno problema relativo all’interazione ereditarietà e ambiente.

Quanto contino non tanto i nostri geni, ma bensì, dunque, l’espressione dei nostri geni, in funzione delle molteplici stimolazioni, modificazioni e alterazioni indotte dall’ambiente. Quanto conti inoltre, ad esempio, la modifica dei nostri stili di vita, l’alimentazione, l’attività fisica, una terapia piuttosto che un’altra, nel modificare l’espressione genica. Ecco perché sempre più spesso, anche nella divulgazione più popolare, capiti di imbattersi nell’epigenetica in rapporto alle diete, all’invecchiamento, all’obesità, alle malattie mentali. Spesso il termine, o meglio in concetto, viene però impiegato a sproposito. Come a voler spiegare ogni meccanismo della nostra vita organica e di relazione all’ambiente – comprendente pure il rapporto con i nostri simili e i nostri comportamenti.

L’epigenetica assume, in questi casi, anche una sorta di valenza “positiva” e “liberatoria” rispetto al determinismo e alla “condanna” della genetica. In buona sostanza, dal messaggio che ne deriverebbe: non possiamo intervenire sui nostri geni (o almeno non del tutto e non ancora), ma sull’espressione genica, sì. Un anno fa Time ha dedicato al tema la copertina e un servizio, con titolo significativo: Why Your DNA Isn’t Your Destiny. Il messaggio è chiaro: il DNA non è il tuo destino, quindi puoi fare qualcosa per cambiare il tuo destino.

Ed ecco che l’epigenetica si è conquistata la ribalta in molteplici palcoscenici, compresi quelli dei guru della salute a buon mercato e tendenzialmente new age. Di pari passo sempre più lavori scientifici stanno uscendo sui rapporti tra epigenetica e malattie. Un poderoso Handbook of Epigenetics è uscito due anni fa a cura del biologo molecolare Trygve O. Tollefsbol (Comprehensive Diabetes Center, University of Alabama at Birmingham) e un nuovo volume, “Epigenetics in Human Disease” (Academic Press Elsevier), del medesimo curatore, sta per uscire proprio in questi giorni.

Abbiamo rivolto alcune domande ad Andrea Fuso, autore del ventiseiesimo capitolo (Aging and Disease: The Epigenetic Bridge) dei ventisette che compongono il volume.

Cosa aggiunge l’epigenetica alla conoscenza che già abbiamo riguardo il ruolo dei geni nella nostra vita?

L’epigenetica aggiunge un grado di complessità. E la percezione che ciò che è scritto nei nostri geni non sia immutabile, nel corso della nostra vita, ma possa essere soggetto a modulazioni dinamiche. Siamo abituati a pensare alle differenze fra individui solo sulla base delle differenze del patrimonio genetico. Invece anche le modificazioni epigenetiche, che regolano l’espressione di tale patrimonio, contribuiscono in maniera fondamentale alla definizione del fenotipo. Questa capacità implica la conoscenza del fatto che due individui con un corredo genetico identico possano sviluppare fenotipi differenti grazie alle differenze del loro “epigenoma”; in questo senso sono esemplari gli studi condotti su gemelli monozigoti che dimostrano la presenza di una deriva epigenetica fra soggetti con lo stesso genotipo. Le modificazioni epigenetiche permettono di  modulare l’espressione di un gene, e quindi della proteina da questo codificata, di vari ordini di grandezza: da una regolazione di tipo tutto-o-nulla fino a modulazioni “fini”.

A mio avviso, bisognerebbe fare attenzione a non seguire la “moda” dell’epigenetica solo per motivi di opportunità, cioè parlare di epigenetica in un progetto o una pubblicazione scientifica solo per cavalcare l’onda dell’interesse che esiste oggi intorno a questo aspetto della ricerca biomedica. E forse bisognerebbe anche definire meglio quali debbano essere considerate come modificazioni epigenetiche (oltre alla metilazione del DNA e le modificazioni istoniche, per citare le principali) perché capita di vedere indicati come epigenetici dei pathways che in realtà con l’epigenetica hanno poco a che fare.

Che indicazioni può darci l’epigenetica riguardo lo sviluppo delle malattie? E riguardo il mantenimento o ripristino dello stato di salute?

Oggi sappiamo che alcune malattie hanno una base epigenetica, e per molte altre si stanno accumulando evidenze in tal senso. All’inizio degli anni 2000 solo 3 patologie erano considerate come indiscutibilmente legate all’epigenetica: la sindrome di Rett, la sindrome dell’X fragile e la sindrome ICF. Quello che è diventato evidente negli ultimi 10 anni è che la maggior parte delle malattie multifattoriali e caratterizzate da eziologia non-mendeliana sono o potrebbero essere indotte da alterazioni dell’epigenoma. Fra queste, sono in primo piano i tumori, le sindromi neurodegenerative e, in generale, le malattie associate all’invecchiamento.

Dobbiamo pensare che l’epigenoma (l’insieme delle modificazioni epigenetiche di un organismo) viene stabilito alla fine dello sviluppo embrionale e poi mantenuto, a fronte di alcune regolazioni, durante tutta la vita dell’individuo. Nel corso della vita adulta, l’epigenoma può essere soggetto a modificazioni “non normali” che causano cambiamenti nello stato di attivazione di un gene. Per prendere l’esempio dei tumori, l’ipometilazione di un oncogene o l’ipermetilazione di un gene oncosoppressore danno luogo all’attivazione del primo e al silenziamento del secondo, creando un disequilibrio che può tradursi nell’insorgenza tumorale.

Un aspetto interessante delle modificazioni epigenetiche è che, al contrario delle mutazioni genetiche, non coinvolgono la sequenza nucleotidica del DNA e sono, per loro natura, reversibili. Questo vuol dire che sono anche potenzialmente trattabili attraverso i cosiddetti “farmaci epigenetici”, come già accade proprio per alcuni tumori. In virtù di questo, conoscere meglio le modificazioni epigenetiche e poter capire che determinati stimoli sono in grado di alterarle può diventare il primo passo verso una sorta di prevenzione.

Che rapporti ci sono tra epigenetica e stili di vita?

Esiste un rapporto molto più stretto ed esteso di quanto si potrebbe pensare. Dobbiamo abituarci a considerare le modificazioni epigenetiche come dei veri e propri “mediatori” di un gran numero di stimoli ambientali. L’ambiente in cui viviamo può infatti provocare cambiamenti nel nostro organismo attraverso vari fattori: nutrizione, stile di vita, esercizio fisico, esposizione ad inquinanti, stress di diversa natura. Per moltissimi di questi fattori è stata dimostrato che i meccanismi attraverso cui provocano dei cambiamenti sull’organismo passano tramite modificazioni epigenetiche. In molti casi si sta evidenziando che tale effetto è espletato anche in presenza di esposizioni “moderate”.

Nel caso di alcuni inquinanti, ad esempio, si sta scoprendo che dosi al di sotto di quelle che sono considerate tossiche sulla base delle precedenti conoscenze (cioè dosi che non provocano l’insorgenza di patologie gravi ed evidenti nel medio-breve periodo) sono in realtà in grado di provocare cambiamenti epigenetici responsabili dell’insorgenza di patologie nel lungo termine. Un discorso analogo si può fare per squilibri nutrizionali moderati, in presenza di deficit o sovradosaggi di nutrienti insufficienti a generare patologie ad essi associate che però causano alterazioni delle modificazioni epigenetiche.

L’esempio secondo me più eclatante viene però da studi condotti sugli effetti di stress comportamentali: si è dimostrato che far crescere animali da laboratorio in condizioni di “arricchimento ambientale” (la semplice presenza di oggetti e giochi nella gabbia) provoca l’attivazione di un gene, il BDNF, responsabile della maturazione neuronale e questo proprio tramite l’alterazione di meccanismi epigenetici. Trovo personalmente stupefacente che una differenza ambientale apparentemente così banale, e comunque in assenza di qualsiasi contatto con agenti chimico-fisici esterni, possa provocare una tale conseguenza.

L’epigenetica potrà indirizzare le terapie in modo più mirato ed efficace?

A mio avviso, più che indirizzare le terapie in modo più mirato, potrà dare vita a nuove forme di terapia. Il concetto di indirizzare le terapie mi sembra richiami alla mente più che altro una certa idea di “personalizzazione” della terapia sulla base del genotipo individuale. Nel caso dell’epigenetica, non so se si può parlare di “epigenotipo”, per il semplice fatto, sopra spiegato, che dobbiamo considerare l’epigenoma di un individuo come un carattere dinamico. Se esiste un epigenotipo individuale, magari legato ai diversi momenti della vita, ancora non lo sappiamo.

Mi sento invece abbastanza sicuro del fatto che presto l’uso di farmaci epigenetici si allargherà ad altri ambiti della medicina e della prevenzione. E in questa ottica mi sembrano di grande rilevanza gli studi volti a trovare delle correlazioni fra la nutrizione, lo stile di vita e l’epigenetica, perché configurano interventi, sia preventivi sia terapeutici, che non richiedono necessariamente l’assunzione di farmaci esogeni o di sintesi.

In quali settori delle neuroscienze vede un’utilità maggiore dell’epigenetica?

Al momento mi sembra che i settori più promettenti siano quelli relativi alle patologie psichiatriche, alle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento e alle patologie neurologiche dello sviluppo.

Per quanto riguarda queste ultime, oltre alle già citate sindromi di Rett e dell’X fragile, c’è da aggiungere la possibilità che l’epigenetica giochi un ruolo fondamentale nell’autismo; inoltre, stanno emergendo dati interessanti che collegherebbero deficit nutrizionali durante la gravidanza all’insorgenza  di forme di ritardo mentale più o meno accentuato. Ad esempio è noto che il deficit di folato durante la gravidanza causa difetti di sviluppo del tubo neurale con gravi conseguenze sullo stato del feto; le nuove scoperte in campo epigenetico stressano la possibilità che pur senza arrivare a deficit veri e propri, scostamenti dal range ottimale di folato possano essere alla base di alterazioni dello sviluppo neuronale.

Anche per quanto riguarda le patologie psichiatriche, prima fra tutte la schizofrenia, si stanno accumulando evidenze che indicano una causa nelle alterazioni epigenetiche cui alcuni soggetti vanno incontro nel periodo perinatale e della prima infanzia. Tali alterazioni, modificando l’espressione di geni chiave della maturazione neuronale, possono causare disturbi psichiatrici che diventano evidenti in età più adulta.

Infine, esistono dati già molto significativi che associano patologie neurodegenerative tipiche dell’invecchiamento, quali l’Alzheimer e il Parkinson, a cause epigenetiche. Per queste patologia sono già stati individuati alcuni geni target che mostrano una deriva epigenetica nei soggetti malati. Anche in questi casi si sta facendo strada la teoria che alcune modificazioni epigenetiche avvengano nelle primissime fasi della vita, rimanendo “dormienti” fino a che l’attivazione di pathways molecolari legati all’invecchiamento o l’esposizione ad altri fattori scatenanti non ne induce la manifestazione dando origine alla patologia.

Cosa si aspetta nel prossimo futuro dagli studi e ricerche in epigenetica?

Le ricerche nel campo dell’epigenetica stanno facendo degli enormi passi in avanti in questi ultimi anni, grazie anche al rinnovato interesse che si è creato intorno a queste tematiche da quando si è cominciato a capire che le modificazioni epigenetiche possono avere un ruolo in molte patologie. Pertanto mi aspetto innanzitutto che si crei un circolo virtuoso in questo senso, con le nuove scoperte che facciano da volano a sviluppare nuove ricerche. L’avanzamento tecnico permetterà inoltre di studiare sempre più in dettaglio le modificazioni epigenetiche e magari di identificarne di nuove (ad esempio sta emergendo il ruolo dell’idrossimetilazione del DNA (fino a poco fa praticamente sconosciuta).

Mi auguro che le ricerche vadano di pari passo in due sensi: quello delle analisi cosiddette “genome-wide”, in cui si studiano le differenze su un grandissimo numero di siti, e quello delle analisi sequenza-specifiche, in cui si studia nel dettaglio il pattern epigenetico di un gene e i suoi cambiamenti. Se così non avvenisse, la grossa spinta che hanno oggi le analisi su larga scala rischierebbe di rimanere sterile in quanto identificare un sito di modulazione epigenetica associato ad un gene non è sufficiente a dare informazioni funzionali.

Infine, mi aspetto che, grazie ai chiarimenti sul ruolo dell’epigenetica nelle patologie, venga considerato e studiato l’utilizzo di terapie (farmacologiche, nutrizionali o perfino “comportamentali”) mirate a ristabilire o mantenere il pattern epigenetico non-patogenico.

Chi è Andrea Fuso

Ricercatore a contratto presso La Sapienza Università di Roma, Andrea Fuso conduce la sua attività di ricerca con il dipartimento di Psicologia, sezione di Neuroscienze e il dipartimento di Chirurgia “P. Valdoni”.

E’ laureato Scienze biologiche alla Sapienza Università di Roma nel 1997 ed ha acquisito il dottorato in Enzimologia all’Università degli studi de L’Aquila nel 2001. E’ docente in corsi post-laurea presso la Sapienza Università di Roma. E’
autore di oltre 30 articoli scientifici pubblicati in riviste internazionali.

Il suo principale interesse di ricerca è incentrato sullo studio del cosiddetto “one-carbon metabolism”, o ciclo dell’omocisteina, sul ruolo della S-adenosilmetionina e sulle reazioni di metilazione, con particolare interesse per i meccanismi di metilazione del DNA in relazione alla regolazione dell’espressione genica. Nel campo delle scienze di base, studia le dinamiche dei pattern di metilazione/demetilazione del DNA ed il ruolo della metilazione “non-CpG”. A livello applicativo, studia principalmente il ruolo dell’epigenetica, della nutrizione e del ciclo dell’omocisteina nelle forme di Alzheimer sporadico (LOAD: Late Onset Alzheimer’s Disease) ed i meccanismi di metilazione del DNA nel differenziamento muscolare. Altre aree di interesse della sua ricerca riguardano il ruolo del ciclo dell’omocisteina e delle reazioni di metilazione in modelli sperimentali di sindrome di Rett, autismo, neurosviluppo e cancro.

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