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Epigenetica, ambiente e malattie. Intervista ad Andrea Fuso


Ci sono voluti più settant’anni  per far diventare di moda il termine “epigenetica” da quando, alla fine degli anni  trenta del secolo scorso, il biologo, genetista e paleontologo inglese Conrad Hal Waddington ne introdusse il termine. Scienza giovane e di grande fascino, l’epigenetica indaga quella parte della genetica che interessa l’espressione genica, altrimenti detta fenotipo. In termini molto semplici, il gene si esprime in un modo o in un altro, in salute o in malattia, in rapporto a molteplici fattori, che comprendono tutte le interazioni che il nostro organismo ha con l’ambiente interno ed esterno. L’ambiente esterno include i nostri stili di vita, l’alimentazione, le sostanze con cui veniamo a contatto, il tipo di attività lavorativa svolta e relativi rischi professionali, lo stress cronico, ad esempio.

I cambiamenti epigenetici non comportano variazioni nella sequenza di DNA ma, piuttosto, modificazioni negli istoni (proteine di base che si legano al DNA) che compongono la cromatina, e nella metilazione del DNA (appunto una modificazione epigenetica del DNA). Vale a dire, nel caso della cromatina, di uno dei regolatori principali dell’espressione genica, centrale nella fisiologia cellulare e implicata in molte malattie, compreso il cancro. Essendo l’epigenetica un processo secondo il quale, ad esempio, i fattori ambientali agirebbero nel medio-lungo termine sull’espressione genica, senza modificare la sequenza genetica sottostante, ciò spalancherebbe prospettive enormi nell’eterno problema relativo all’interazione ereditarietà e ambiente.

Quanto contino non tanto i nostri geni, ma bensì, dunque, l’espressione dei nostri geni, in funzione delle molteplici stimolazioni, modificazioni e alterazioni indotte dall’ambiente. Quanto conti inoltre, ad esempio, la modifica dei nostri stili di vita, l’alimentazione, l’attività fisica, una terapia piuttosto che un’altra, nel modificare l’espressione genica. Ecco perché sempre più spesso, anche nella divulgazione più popolare, capiti di imbattersi nell’epigenetica in rapporto alle diete, all’invecchiamento, all’obesità, alle malattie mentali. Spesso il termine, o meglio in concetto, viene però impiegato a sproposito. Come a voler spiegare ogni meccanismo della nostra vita organica e di relazione all’ambiente – comprendente pure il rapporto con i nostri simili e i nostri comportamenti.

L’epigenetica assume, in questi casi, anche una sorta di valenza “positiva” e “liberatoria” rispetto al determinismo e alla “condanna” della genetica. In buona sostanza, dal messaggio che ne deriverebbe: non possiamo intervenire sui nostri geni (o almeno non del tutto e non ancora), ma sull’espressione genica, sì. Un anno fa Time ha dedicato al tema la copertina e un servizio, con titolo significativo: Why Your DNA Isn’t Your Destiny. Il messaggio è chiaro: il DNA non è il tuo destino, quindi puoi fare qualcosa per cambiare il tuo destino.

Ed ecco che l’epigenetica si è conquistata la ribalta in molteplici palcoscenici, compresi quelli dei guru della salute a buon mercato e tendenzialmente new age. Di pari passo sempre più lavori scientifici stanno uscendo sui rapporti tra epigenetica e malattie. Un poderoso Handbook of Epigenetics è uscito due anni fa a cura del biologo molecolare Trygve O. Tollefsbol (Comprehensive Diabetes Center, University of Alabama at Birmingham) e un nuovo volume, “Epigenetics in Human Disease” (Academic Press Elsevier), del medesimo curatore, sta per uscire proprio in questi giorni.

Abbiamo rivolto alcune domande ad Andrea Fuso, autore del ventiseiesimo capitolo (Aging and Disease: The Epigenetic Bridge) dei ventisette che compongono il volume.

Cosa aggiunge l’epigenetica alla conoscenza che già abbiamo riguardo il ruolo dei geni nella nostra vita?

L’epigenetica aggiunge un grado di complessità. E la percezione che ciò che è scritto nei nostri geni non sia immutabile, nel corso della nostra vita, ma possa essere soggetto a modulazioni dinamiche. Siamo abituati a pensare alle differenze fra individui solo sulla base delle differenze del patrimonio genetico. Invece anche le modificazioni epigenetiche, che regolano l’espressione di tale patrimonio, contribuiscono in maniera fondamentale alla definizione del fenotipo. Questa capacità implica la conoscenza del fatto che due individui con un corredo genetico identico possano sviluppare fenotipi differenti grazie alle differenze del loro “epigenoma”; in questo senso sono esemplari gli studi condotti su gemelli monozigoti che dimostrano la presenza di una deriva epigenetica fra soggetti con lo stesso genotipo. Le modificazioni epigenetiche permettono di  modulare l’espressione di un gene, e quindi della proteina da questo codificata, di vari ordini di grandezza: da una regolazione di tipo tutto-o-nulla fino a modulazioni “fini”.

A mio avviso, bisognerebbe fare attenzione a non seguire la “moda” dell’epigenetica solo per motivi di opportunità, cioè parlare di epigenetica in un progetto o una pubblicazione scientifica solo per cavalcare l’onda dell’interesse che esiste oggi intorno a questo aspetto della ricerca biomedica. E forse bisognerebbe anche definire meglio quali debbano essere considerate come modificazioni epigenetiche (oltre alla metilazione del DNA e le modificazioni istoniche, per citare le principali) perché capita di vedere indicati come epigenetici dei pathways che in realtà con l’epigenetica hanno poco a che fare.

Che indicazioni può darci l’epigenetica riguardo lo sviluppo delle malattie? E riguardo il mantenimento o ripristino dello stato di salute?

Oggi sappiamo che alcune malattie hanno una base epigenetica, e per molte altre si stanno accumulando evidenze in tal senso. All’inizio degli anni 2000 solo 3 patologie erano considerate come indiscutibilmente legate all’epigenetica: la sindrome di Rett, la sindrome dell’X fragile e la sindrome ICF. Quello che è diventato evidente negli ultimi 10 anni è che la maggior parte delle malattie multifattoriali e caratterizzate da eziologia non-mendeliana sono o potrebbero essere indotte da alterazioni dell’epigenoma. Fra queste, sono in primo piano i tumori, le sindromi neurodegenerative e, in generale, le malattie associate all’invecchiamento.

Dobbiamo pensare che l’epigenoma (l’insieme delle modificazioni epigenetiche di un organismo) viene stabilito alla fine dello sviluppo embrionale e poi mantenuto, a fronte di alcune regolazioni, durante tutta la vita dell’individuo. Nel corso della vita adulta, l’epigenoma può essere soggetto a modificazioni “non normali” che causano cambiamenti nello stato di attivazione di un gene. Per prendere l’esempio dei tumori, l’ipometilazione di un oncogene o l’ipermetilazione di un gene oncosoppressore danno luogo all’attivazione del primo e al silenziamento del secondo, creando un disequilibrio che può tradursi nell’insorgenza tumorale.

Un aspetto interessante delle modificazioni epigenetiche è che, al contrario delle mutazioni genetiche, non coinvolgono la sequenza nucleotidica del DNA e sono, per loro natura, reversibili. Questo vuol dire che sono anche potenzialmente trattabili attraverso i cosiddetti “farmaci epigenetici”, come già accade proprio per alcuni tumori. In virtù di questo, conoscere meglio le modificazioni epigenetiche e poter capire che determinati stimoli sono in grado di alterarle può diventare il primo passo verso una sorta di prevenzione.

Che rapporti ci sono tra epigenetica e stili di vita?

Esiste un rapporto molto più stretto ed esteso di quanto si potrebbe pensare. Dobbiamo abituarci a considerare le modificazioni epigenetiche come dei veri e propri “mediatori” di un gran numero di stimoli ambientali. L’ambiente in cui viviamo può infatti provocare cambiamenti nel nostro organismo attraverso vari fattori: nutrizione, stile di vita, esercizio fisico, esposizione ad inquinanti, stress di diversa natura. Per moltissimi di questi fattori è stata dimostrato che i meccanismi attraverso cui provocano dei cambiamenti sull’organismo passano tramite modificazioni epigenetiche. In molti casi si sta evidenziando che tale effetto è espletato anche in presenza di esposizioni “moderate”.

Nel caso di alcuni inquinanti, ad esempio, si sta scoprendo che dosi al di sotto di quelle che sono considerate tossiche sulla base delle precedenti conoscenze (cioè dosi che non provocano l’insorgenza di patologie gravi ed evidenti nel medio-breve periodo) sono in realtà in grado di provocare cambiamenti epigenetici responsabili dell’insorgenza di patologie nel lungo termine. Un discorso analogo si può fare per squilibri nutrizionali moderati, in presenza di deficit o sovradosaggi di nutrienti insufficienti a generare patologie ad essi associate che però causano alterazioni delle modificazioni epigenetiche.

L’esempio secondo me più eclatante viene però da studi condotti sugli effetti di stress comportamentali: si è dimostrato che far crescere animali da laboratorio in condizioni di “arricchimento ambientale” (la semplice presenza di oggetti e giochi nella gabbia) provoca l’attivazione di un gene, il BDNF, responsabile della maturazione neuronale e questo proprio tramite l’alterazione di meccanismi epigenetici. Trovo personalmente stupefacente che una differenza ambientale apparentemente così banale, e comunque in assenza di qualsiasi contatto con agenti chimico-fisici esterni, possa provocare una tale conseguenza.

L’epigenetica potrà indirizzare le terapie in modo più mirato ed efficace?

A mio avviso, più che indirizzare le terapie in modo più mirato, potrà dare vita a nuove forme di terapia. Il concetto di indirizzare le terapie mi sembra richiami alla mente più che altro una certa idea di “personalizzazione” della terapia sulla base del genotipo individuale. Nel caso dell’epigenetica, non so se si può parlare di “epigenotipo”, per il semplice fatto, sopra spiegato, che dobbiamo considerare l’epigenoma di un individuo come un carattere dinamico. Se esiste un epigenotipo individuale, magari legato ai diversi momenti della vita, ancora non lo sappiamo.

Mi sento invece abbastanza sicuro del fatto che presto l’uso di farmaci epigenetici si allargherà ad altri ambiti della medicina e della prevenzione. E in questa ottica mi sembrano di grande rilevanza gli studi volti a trovare delle correlazioni fra la nutrizione, lo stile di vita e l’epigenetica, perché configurano interventi, sia preventivi sia terapeutici, che non richiedono necessariamente l’assunzione di farmaci esogeni o di sintesi.

In quali settori delle neuroscienze vede un’utilità maggiore dell’epigenetica?

Al momento mi sembra che i settori più promettenti siano quelli relativi alle patologie psichiatriche, alle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento e alle patologie neurologiche dello sviluppo.

Per quanto riguarda queste ultime, oltre alle già citate sindromi di Rett e dell’X fragile, c’è da aggiungere la possibilità che l’epigenetica giochi un ruolo fondamentale nell’autismo; inoltre, stanno emergendo dati interessanti che collegherebbero deficit nutrizionali durante la gravidanza all’insorgenza  di forme di ritardo mentale più o meno accentuato. Ad esempio è noto che il deficit di folato durante la gravidanza causa difetti di sviluppo del tubo neurale con gravi conseguenze sullo stato del feto; le nuove scoperte in campo epigenetico stressano la possibilità che pur senza arrivare a deficit veri e propri, scostamenti dal range ottimale di folato possano essere alla base di alterazioni dello sviluppo neuronale.

Anche per quanto riguarda le patologie psichiatriche, prima fra tutte la schizofrenia, si stanno accumulando evidenze che indicano una causa nelle alterazioni epigenetiche cui alcuni soggetti vanno incontro nel periodo perinatale e della prima infanzia. Tali alterazioni, modificando l’espressione di geni chiave della maturazione neuronale, possono causare disturbi psichiatrici che diventano evidenti in età più adulta.

Infine, esistono dati già molto significativi che associano patologie neurodegenerative tipiche dell’invecchiamento, quali l’Alzheimer e il Parkinson, a cause epigenetiche. Per queste patologia sono già stati individuati alcuni geni target che mostrano una deriva epigenetica nei soggetti malati. Anche in questi casi si sta facendo strada la teoria che alcune modificazioni epigenetiche avvengano nelle primissime fasi della vita, rimanendo “dormienti” fino a che l’attivazione di pathways molecolari legati all’invecchiamento o l’esposizione ad altri fattori scatenanti non ne induce la manifestazione dando origine alla patologia.

Cosa si aspetta nel prossimo futuro dagli studi e ricerche in epigenetica?

Le ricerche nel campo dell’epigenetica stanno facendo degli enormi passi in avanti in questi ultimi anni, grazie anche al rinnovato interesse che si è creato intorno a queste tematiche da quando si è cominciato a capire che le modificazioni epigenetiche possono avere un ruolo in molte patologie. Pertanto mi aspetto innanzitutto che si crei un circolo virtuoso in questo senso, con le nuove scoperte che facciano da volano a sviluppare nuove ricerche. L’avanzamento tecnico permetterà inoltre di studiare sempre più in dettaglio le modificazioni epigenetiche e magari di identificarne di nuove (ad esempio sta emergendo il ruolo dell’idrossimetilazione del DNA (fino a poco fa praticamente sconosciuta).

Mi auguro che le ricerche vadano di pari passo in due sensi: quello delle analisi cosiddette “genome-wide”, in cui si studiano le differenze su un grandissimo numero di siti, e quello delle analisi sequenza-specifiche, in cui si studia nel dettaglio il pattern epigenetico di un gene e i suoi cambiamenti. Se così non avvenisse, la grossa spinta che hanno oggi le analisi su larga scala rischierebbe di rimanere sterile in quanto identificare un sito di modulazione epigenetica associato ad un gene non è sufficiente a dare informazioni funzionali.

Infine, mi aspetto che, grazie ai chiarimenti sul ruolo dell’epigenetica nelle patologie, venga considerato e studiato l’utilizzo di terapie (farmacologiche, nutrizionali o perfino “comportamentali”) mirate a ristabilire o mantenere il pattern epigenetico non-patogenico.

Chi è Andrea Fuso

Ricercatore a contratto presso La Sapienza Università di Roma, Andrea Fuso conduce la sua attività di ricerca con il dipartimento di Psicologia, sezione di Neuroscienze e il dipartimento di Chirurgia “P. Valdoni”.

E’ laureato Scienze biologiche alla Sapienza Università di Roma nel 1997 ed ha acquisito il dottorato in Enzimologia all’Università degli studi de L’Aquila nel 2001. E’ docente in corsi post-laurea presso la Sapienza Università di Roma. E’
autore di oltre 30 articoli scientifici pubblicati in riviste internazionali.

Il suo principale interesse di ricerca è incentrato sullo studio del cosiddetto “one-carbon metabolism”, o ciclo dell’omocisteina, sul ruolo della S-adenosilmetionina e sulle reazioni di metilazione, con particolare interesse per i meccanismi di metilazione del DNA in relazione alla regolazione dell’espressione genica. Nel campo delle scienze di base, studia le dinamiche dei pattern di metilazione/demetilazione del DNA ed il ruolo della metilazione “non-CpG”. A livello applicativo, studia principalmente il ruolo dell’epigenetica, della nutrizione e del ciclo dell’omocisteina nelle forme di Alzheimer sporadico (LOAD: Late Onset Alzheimer’s Disease) ed i meccanismi di metilazione del DNA nel differenziamento muscolare. Altre aree di interesse della sua ricerca riguardano il ruolo del ciclo dell’omocisteina e delle reazioni di metilazione in modelli sperimentali di sindrome di Rett, autismo, neurosviluppo e cancro.

Riso in bianco? Preferirei di no. Intervista a Cecilia Invitti, edocrinologa e diabetologa


Niente dieta in bianco, per carita! E basta pure con le rassicuranti insalatone di riso bianco che ci fanno sentire a posto con la coscienza? Potrebbe essere questa la conclusione di una metanalisi, pubblicata da British Medical Journal, condotta su quattro lavori clinici riguardanti un totale di 13.284 casi  accertati di diabete di tipo 2 in una casistica complessiva 352.384 partecipanti, con periodi di follow-up compresi tra 4 e 22 anni. Sun Q , Hu EA , Pan A, Malik V (Department of Nutrition, Harvard School of Public Health, Boston,  USA) autori della metanalisi concludono che “un consumo più elevato di riso bianco è associato ad un aumento significativo del rischio di diabete di tipo 2, soprattutto nelle popolazioni asiatiche (cinese e giapponese)”.

In considerazione del fatto che il consumo a persona di riso bianco (raffinato) è molto diverso in Asia rispetto ai Paesi occidentali (in Cina la media è di 4 porzioni al giorno, mentre in Europa la media è di 5 porzioni a settimana), lo studio ha compreso una larga fascia di popolazione asiatica e occidentale per un adeguato numero di anni. E le valutazioni conclusive indicano un rischio maggiorato del 10% per ogni dose giornaliera in più di riso bianco. Cioè a dire: se proprio dovete, consumatene poco, e non più volte al giorno.

Vale la pena ricordare che le prime coltivazioni “addomesticate” di riso, di cui quello bianco è il più consumato al mondo, risalgono a 8000-9000 anni fa da parte delle popolazioni della valle dello Yangtze, in Cina. Esistono più 140.000 varietà di riso ma, alla base, è possibile distinguere tra riso raffinato (bianco) e riso integrale: il primo è sottoposto a lavorazione per privarlo dalle parti tegumentali (pula o lolla). Il riso bianco è però “incriminato” da tempo come alimento con alto indice glicemico (IG), indice che sempre più viene associato ad un rischio maggiore di ammalarsi di diabete 2. E mettere in relazione cibo e malattia (o, al contrario, cibo e salute) è un orientamento sempre più praticato, tanto dai medici quanto da ognuno di noi nella vita quotidiana. 

Dal punto di vista del rapporto causa-effetto, dose-risposta, essendo una questione riguardante molteplici variabili nell’ambito dell’epidemiologia nutrizionale, i commentatori dell’analisi riso bianco-diabete2 preferiscono essere cauti parlando di correlazione molto significativa. Nel suo editoriale Bruce Neal, senior director di BMJ, dice che seppure i risultati dello studio siano interessanti, ne derivano poche implicazioni immediate per medici, pazienti, o servizi sanitari pubblici, non in grado di sostenere un’azione su larga scala. Inoltre, come da formula cautelare, “ulteriori ricerche sono necessarie per sviluppare e dimostrare l’ipotesi di ricerca”. Sarà. Ma intanto, nell’attesa dei tempi della scienza, dato che passare dal riso bianco a quello integrale non è poi sto’ gran sacrificio, meglio non rischiare.

E proviamo ad approfondire ancora un po’ la questione con Cecilia Invitti, endocrinologa, diabetologa e ricercatrice dell’Auxologico di Milano.

Fino a non molti anni fa i medici, in certi casi, suggerivano una “dieta in bianco” per il decorso di certe malattie: sembra che il consiglio non sia più così valido…

Sì, meglio il cibo integrale.  Il riso integrale ha una superficie più larga è meno scindibile in molecole più piccole di zuccheri, fa aumentare meno la glicemia postprandiale. Questo è importante nel diabetico. Inoltre, i cibi integrali sono una sorta di “probiotico” che modifica la flora intestinale in senso benefico, in termini di infiammazione indotta nell’organismo.

Nel caso del riso, o della pasta, è quindi indicato consumare solo e unicamente il tipo integrale?

E’ consigliabile in particolare nel soggetto con alterazioni della tolleranza glucidica e nei soggetti con alvo tendenzialmente stitico, ma non bisogna estremizzare, basta preferire i carboidrati integrali.

Perché l’indice glicemico sta assumendo sempre maggiore importanza nella prevenzione delle malattie metaboliche, e secondo alcuni non solo in queste?

Perché l’assunzione di cibi a basso indice glicemico porta ad una minor stimolazione della produzione di insulina che è un ormone anabolizzante, quindi nel diabetico preserva la beta cellula pancreatica verso l’esaurimento. Nel non diabetico riduce la secrezione di un ormone che può aumentare la lipogenesi (accumulo di grasso).

L’industria alimentare, raccogliendo una maggiore consapevolezza e richiesta pubblica orientata al rapporto cibo-salute, si sta gradualmente spostando verso la produzione di cibi che non siano dannosi e addirittura “favoriscano” la salute: cosa si sentirebbe di suggerire in questo senso?

Personalmente sono favorevole alla manipolazione genetica del cibo (per esempio aumentando l’amilosio degli amidi si fa diventare il cibo meno viscoso, più fermentabile e quindi con minor indice glicemico). Fino a quando non capiremo la causa dell’esplosione dell’obesità questo è un mezzo per fermarla che vale la pena di esplorare. Nella sperimentazione ci sono dimostarzioni che questo tipo di manipolazione porta a miglioramento della glicemia, nell’uomo ancora no, anche se alcuni lavori dimostrano che migliora la sensibilità all’insulina.

Riferimenti:

BMJ. 2012 Mar 15;344:e1454. doi: 10.1136/bmj.e1454.
White rice consumption and risk of type 2 diabetes: meta-analysis and systematic review.
Hu EA, Pan A, Malik V, Sun Q.
SourceDepartment of Nutrition, Harvard School of Public Health, Boston, MA 02115, USA.

“Perché non esiste la pillola magica anti-obesità e l’obesità non è questione di volontà”. Antonio Liuzzi risponde a Repubblica


Articolo a tutta pagina sulle pagine scientifiche di Repubblica di giovedì 1 marzo: “Dieta. Se una pillola ordina al cervello di perdere peso”. Chiusa del pezzo a firma dell’inviato da New York Angelo Aquaro: “Domanda: ma se tutto dipende dal cervello, non basterebbe un po’ più di volontà? Assolutamente sì. Peccato che il grasso, in tutti noi, è solo lì che non cola”.

Chissà perché quando si parla di obesità, si tende a semplificare. E a ridicolizzare. Per quanto si faccia per diffondere corrette informazioni, allestire incontri pubblici (ad esempio quello recente del Comitato Italiano per i diritti delle persone affette da obesità e disturbi alimentari dedicato giustappunto allo “stigma” dell’obesità), pubblicare volumi in tema già sei anni fa (Sesto rapporto sull’obesità in Italia. Cervello e obesità: neurobiologia e neurofarmacologia), niente da fare. Per quanto ci si sforzi di far capire che l’obesità è una malattia e non quindi una colpa o una questione di volontà (quantomeno non solo e non semplicemente), le vecchie convinzioni resistono. E si fa tra l’altro confusione tra sovrappeso, obesità grave e obesità complicata. Soprattutto non si dice  che l’obesità non è un monolite, ma ne esistono varie forme.

Sentiamo allora  cosa risponde Antonio Liuzzi, endocrinologo ospedaliero e ricercatore che da quindici anni combatte la sua strenua battaglia non solo per capire cosa sia l’obesità sul piano scientifico, cosa si possa fare per curarla, ma pure come si possa far comprendere a giornalisti e grande pubblico di cosa si tratti veramente.

Perché è così complesso mettere a punto una terapia farmacologica per l’obesità?

Le cause dell’accumulo di tessuto adiposo che porta all’obesità sono molteplici: tra queste forse la più importante è la alterazione dei meccanismi che controllano la introduzione delle calorie attraverso gli alimenti in rapporto armonico con la  spesa energetica. Se il nostro cervello non è in grado di mantenere in equilibrio il sistema e introduce più calorie del necessario, le scorte di tessuto adiposo aumentano e si diviene obesi. I meccanismi che nel sistema nervoso centrale e periferico intervengono in questi processi sono straordinariamente complessi e possono essere modificati da fattori genetici, ormonali, ambientali. In particolare numerosi sistemi di neurotrasmissione sono implicati e gli studi con la risonanza magnetica funzionale hanno messo in evidenza sostanziali differenze di attivazione o di repressione dei vari centri nervosi tra il normopeso e l’obeso. Da questa premessa derivano due conseguenze sostanziali. Prima, una terapia efficace e causale della maggior parte dei pazienti obesi non può che essere farmacologica. Seconda, proprio la molteplicità dei meccanismi coinvolti rende difficile il trovare una sola “pillola” efficace per tutti i casi.

Quali caratteristiche dovrebbe avere la pillola per l’obesità? Il farmaco che verrà rimesso in  commercio in America non era stato bandito in precedenza ?

C’è da sottolineare appunto che questa mitica medicina dovrà essere efficace per periodi indeterminati: nessuna persona seria direbbe che un farmaco per combattere l’ipertensione non può essere considerato efficace perché alla sospensione la pressione torna a salire. Ma l’argomento che il farmaco  non è efficace perché alla sospensione il peso risale, è stato usato largamente per i vari farmaci antiobesità sperimentati negli ultimi anni. Recentemente gli esperti della Food and Drug Administration americana (Fda)  hanno raccomandato, dopo un precedente parere negativo, la messa in commercio di un farmaco: il Qnexa che è l’associazione di due molecole, la fentermina ed il topiramato.

La Fda pare aver finalmente compreso che, viste le gravi conseguenze dell’obesità, si deve accettare che il farmaco possa avere effetti collaterali e sia quindi messo in commercio se questi sono contenuti in limiti tollerabili, attentamente monitorati. Soprattutto, il farmaco va autorizzato per pazienti con elevato  rischio di sviluppare complicanze. Nonostante il parere favorevole  del comitato, peraltro con due voti  contrari, sono stati  fortemente raccomandati attenti studi post-marketing di sorveglianza soprattutto in relazione a possibili effetti cardiovascolari. Gli effetti di stimolo sul sistema nervoso centrale e cardiocircolatorio dei derivati anfetaminici, quali appunto la fentermina sono ben noti. Il topiramato è un farmaco usato nella terapia della epilessia e della cefalea che possiede un rilevante effetto di riduzione dell’appetito. Gli effetti collaterali della molecola derivabili dalla scheda tecnica, sono numerosi basterà ricordare quelli a livello psichiatrico: aggressività, agitazione, depressione, insonnia.

Qual è in definitiva il suo parere sul farmaco in questione? E su come è stata diffusa la notizia al grande pubblico, ha qualcosa da commentare?

Gli effetti della nuova associazione sono stati studiati in alcuni studi clinici di buon  livello che ne hanno dimostrato la efficacia in termini di perdita di peso con effetti collaterali accettabili. Lo studio di maggior durata, 108 settimane,  ha dimostrato in particolare una riduzione della ipertensione ed un miglioramento di parametri metabolici in poco più di cento pazienti con effetti collaterali non differenti dal placebo. La buona tolleranza della associazione può essere attribuita alla bassa dose dei due farmaci rispetto a quelle in uso quando somministrati da soli.

La disponibilità del Qnexa, questo il nome commerciale del preparato, è quindi un evento favorevole anche da un punto di vista culturale nel panorama terapeutico dell’obesità. Tuttavia, la scarsa numerosità dei soggetti trattati e soprattutto la breve durata dei trattamenti impongono una ovvia cautela. 

Esplosioni di enfatico entusiasmo come quelle comparse sulla stampa  (“Abbiamo impiegato l’ultimo secolo per abbattere quella barriera che l’evoluzione ci aveva regalato: il grasso. L’attesa è finita arriva la pillola che ci renderà più leggeri. Addio obesità. L’annuncio è più che storico. Il mondo (sic!) aveva bisogno di questa attesissima pasticca dimagrante”) sono un esempio di cattiva informazione e vanno evitate.

La strada per combattere efficacemente l’obesità è questa ma la via è ancora lunga: gli obesi non sono colpevoli della loro condizione ma sono pazienti che vanno individualmente aiutati tenendo conto delle varie cause che possono aver determinato l’aumento di peso. Sicuramente il controllo della assunzione di cibo è fondamentale e la sua patologia va ricondotta, come si è detto, ad alterazioni di meccanismo neuroendocrini.  Se alla domanda: “ma se tutto dipende dal cervello non basterebbe un po’ più di volontà (badate solo un po’ più)?” rispondiamo “assolutamente sì”, non abbiamo capito nulla del complesso problema delle cause della cosiddetta epidemia dell’obesità. Qualcuno si sentirebbe di proporre come cura della depressione l’esortazione: coraggio che la vita è bella?

Aggiornamenti – Paolo Marzullo, endocrinologo e ricercatore dell’Auxologico intervistato da Marta Buonadonna sul farmaco anti-obesità introdotto in USA (lorcaselina, nome commerciale Belviq) e che sarà in sperimentazione in Italia (“Nuova pillola anti-obesità approvata negli Usa”, Panorama.it). 

 

Mangia che ti passa di Filippo Ongaro


Questo libro, scritto da un medico che ha convissuto un po’ di anni con gli astronauti, è complementare a The China Study nel senso che dà una spiegazione chiara della nutrigenomica e di come il cibo possa costruire il nostro organismo modulando l’espressione del gene. In fondo entrambi i libri puntano sulla importanza di 1°)  eliminare le proteine del latte  2° ) rallentare il processo di glicazione  3° ) integrare acidi grassi omega 3 omega 6  4° ) puntare sulla restrizione calorica. In sintesi: mangiare cibi integrali e cereali, ridurre le proteine animali eliminando le carni rosse, caricarsi di verdura poco cotta o cruda, frutta di tutti i colori, olio d’oliva, noci, cioccolato e vino rosso. In fondo con questa alimentazione si sviluppa una vera medicina preventiva . Sembra tutto così semplice ma in realtà anche il cibo entra nella spirale della dipendenza come il fumo, l’alcool, il gioco ecc. Anche in questo caso però il medico di famiglia ci può provare.

 * Vedi anche: Cibo e cervello: intervista a Filippo Ongaro

Cibo e cervello: intervista a Filippo Ongaro


Nutrirci e curarci. Il binomio sta diventando sempre più evidente. Ciò che facciamo ogni giorno, ai pasti e alle colazioni, d’ora in poi non dovrà essere visto unicamente come introduzione di “carburante”, ma piuttosto come la principale occasione per  mantenere e magari accrescere lo stato di salute, oppure recuperarla se l’abbiamo perduta.

Il cibo come veleno oppure come medicina. La sapienza popolare l’ha sempre intuito e saputo. Ma oggi ne abbiamo le evidenze scientifiche. E la risposta arriva da quella nuova disciplina che si chiama “nutrigenomica”. In pratica come le sostanze biochimiche contenute negli alimenti entrano a fare parte delle nostre cellule e fanno esprimere i nostri geni. Nel bene o nel male. Se questo avviene, ed avviene, è semplice intuire come nell’arco di un’interva vita, da prima della nascita fino alla vecchiaia – attraverso 30-60 tonnellate di alimenti che ingeriamo in una vita media – sia possibile favorire l’insorgenza di malattie che non sono “semplicemente” l’obesità, ma pure patologie che hanno a che vedere con le alterazioni infiammatorie del nostro organismo.

Di tutto ciò si sta occupando da anni Filippo Ongaro, che ha scritto un libro chiaro ed efficace sulla nutrigenomica. Se lo avesse intitolato con il nome della nuova scienza della nutrizione, lo avrebbero letto ben pochi. Invece il volume ha un titolo altrettanto chiaro ed efficace: Mangia che ti passa. Uno sguardo rivoluzionario sul cibo per vivere più sani e più a lungo (Piemme).

Filippo Ongaro è considerato uno dei pionieri europei della medicina funzionale e anti-aging. Ha vissuto per molti anni all’estero, dove ha lavorato come medico degli astronauti presso l’Agenzia spaziale europea (Esa). Ha collaborato con la Nasa e l’Agenzia spaziale russa allo sviluppo di metodologie preventive e terapeutiche per contrastare l’invecchiamento accelerato a cui sono esposti gli astronauti in orbita. È vicepresidente dell’Associazione medici italiani anti-aging (Amia) e direttore sanitario dell’Istituto di medicina rigenerativa e anti-aging (Ismerian) di Treviso. Nel 2008 ha pubblicato Le 10 chiavi della salute (Salus Infirmorum).

Gli abbiamo rivolto alcune domande su cervello e alimentazione.

In che rapporto sono alimentazione e cervello?

Sono in un rapporto strettissimo. La ricerca ci suggerisce da tempo di abbandonare i vecchi concetti che separano mente e corpo. Il cervello è l’organo più importante e complesso del nostro corpo e necessita non solo di carburante ma della miscela corretta di nutrienti per funzionare al meglio.

Quali sono gli alimenti, sostanze dannose e quali quelle benefiche per il cervello?

In primo luogo è necessario ridurre il carico glicemico assumendo meno zuccheri e meno carboidrati raffinati. Sembra strano ma i muscoli e il cervello hanno bisogno di una glicemia il più possibile costante e vengono invece destabilizzati dai picchi alti così come da quelli bassi. Poi vanno assunte quantità sufficienti di acidi grassi omega 3 che sono un costituente fondamentale del sistema nervoso centrale. Aumentiamo quindi l’introito di pesce azzurro cercando il pesce pescato come gli sgombri, le sarde, le sardine.

Nel suo libro accenna al ruolo degli alimenti e dell’infiammazione nelle concause di malattie neurodegenrative come sclerosi multipla e Alzheimer, oppure di disturbi dell’umore come la depressione: quali sono gli alimenti che proteggono e quali quelli che danneggiano il sistema nervoso?

 L’infiammazione assieme a glicazione e stress ossidativo sono i 3 fenomeni fisiopatologici alla base della degenerazione e della maggior parte delle malattie croniche. Occorre quindi agire per lo meno su questi 3 fronti anche con il cibo. Le regole sommariamente dette sopra vanno in questa direzione. Poi esistono numerose sostanze come l’aminoacido triptofano che hanno effetti sull’umore e il sonno aumentando serotonina e melatonina. Per aumentare la quantità di triptofano che entra nel cervello servono i carboidrati ma anche qui scegliamo quelli integrali. Se invece si cerca la concentrazione in quantità non esagerate sono ovviamente utili caffè e tè, se poi si sceglie il tè verde esso è ricco di catechine anti-ossidanti che riduranno lo stress ossidativo anche a livello cerebrale

Quali sviluppi futuri vede nel cibo come farmaco, in particolare nella sfera del buon funzionamento  cerebrale-emotivo?

 Io credo e mi auguro che la nuova scienza della nutrizione continui a soprenderci con gli effetti curativi di molti alimenti. Quello che conta però è che questo sapere si trasformi rapidamente e da subito in protocolli di cura migliori. L’anello mancate è in questo caso è il medico che deve acquisire maggiori competenze in questo settore.

La rivoluzione epigenetica


Sul Corriere della Sera di martedi 30 novembre 2010 il prof. Massimo Piattelli Palmarini ha spiegato in un complesso articolo alcune novità riguardo alla possibile trasmissione di caratteri ereditari  non dovuti a istruzioni contenute nella sequenza del DNA. Si va in un certo senso oltre o  sopra (epi) i geni, da qui il termine di epigenetica. I cosiddetti marcatori epigenetici sono piccole molecole che si fissano mediante un normale legame chimico al DNA o alle proteine attorno alle quali il DNA si avvoltola nel nucleo delle cellule.

Il DNA e tali proteine, chiamate istoni, sono molecole immense, nelle quali i marcatori epigenetici si inseriscono , un pò come un sassolino in uno pneumatico di autobus.  Per piccolo che sia il sassolino può fare sobbalzare l’autobus ad ogni giro di ruota. Ebbene , analogamente , questi  gruppi chimici (detti in gergo gruppi metilici, acetilici, ecc.) possono fare traballare l’espressione dei geni  ad ogni divisione della cellula. In particolare , a seconda di dove vanno a piazzarsi , possono mettere un gene a nudo, favorendone l’attivazione , o all’opposto schermarlo fisicamente bloccandolo. La presenza dell’uno o dell’altro marcatore su questa o su quella posizione, in questo o quel gene è il risultato congiunto di interazioni con l’ambiente  (compreso il cibo) e della struttura chimica del gene o dell’istone.

Ma quale è la novità: è ipotizzabile che, la progenie  insieme ai geni, possa ereditare anche questi marcatori, ereditando quindi, un tipo di regolazione dell’espressione dei geni  stessi , mediante un meccanismo, appunto, epigenetico. In altre parole si eredita un carattere acquisito, indotto dall’ambiente, senza  alterazioni nella sequenza del  DNAdei geni. Un esempio assai inquietante è quello che in Olanda le nipotine delle nonne che patirono la  fame  nella tremenda carestia dell’inverno del ’44 -’45  partoriscono oggi neonati gracili e più piccoli della norma benchè esse stesse non abbiano mai conosciuto la fame.  Curioso il fatto che sembra proteggere dal diabete e dai disturbi cardiaci  avere avuto un nonno che ha sofferto la fame da giovane. Non male no?  La scienza dell’epigenetica è ancora solo agli inizi ma ora finalmente intuisco perchè  è tutta la vita che devo stare a dieta avendo avuto dei nonni  materni calabresi che si riempivano di carboidrati…