Guido Kroemer: è lui il vincitore del premio “Lombardia è Ricerca” di un milione di euro, di cui il 70 per cento verrà investito in ricerca in collaborazione con centri di eccellenza lombardi. Il tema di quest’anno è l’healthy ageing (invecchiamento in salute) e la cerimonia per la consegna del premio avverrà tra pochi giorni, venerdì 8 novembre al Teatro alla Scala di Milano. Ma perché Guido Kroemer? La risposta è nella mole delle sue ricerche scientifiche e delle sue pubblicazioni dedicati ai meccanismi biologici e molecolari che portano all’invecchiamento, con la sequela di conseguenze patologiche che ben sappiamo.
Una costante, quasi una ossessione nei lavori di Kroemer è il “fattore tempo”, tanto da fargli affermare: «Secondo me, il fattore di rischio più importante, sebbene trascurato, di tutte le principali malattie è il tempo. Di conseguenza, la ricerca sull’invecchiamento e la modulazione di questo parametro dovrebbe essere la massima priorità della ricerca biomedica».
A prima vista potrebbe sembrare una tautologia. Come potremmo infatti contrastare il fattore tempo? Imbarcandoci su una macchina del tempo a ritroso negli anni, per ringiovanire? In realtà, leggendo i lavori scientifici di Kroemer si comprende che egli intende riferirsi non tanto al fattore tempo in quanto entità fisica, ma bensì a ciò che lo scorrere del tempo produce sul nostro organismo, sui componenti delle nostre cellule. L’atro fenomeno a cui Kroemer ha dedicato e dedica la sua attenzione di scienziato nel campo biomolecolare dell’invecchiamento, è l’autofagia.
Orologi biologici e invecchiamento
Prendiamo un paio dei lavori scientifici più recenti che recano anche la sua firma. Il primo si intitola “Decelerazione dell’invecchiamento e degli orologi biologici mediante l’autofagia”. Ed ecco che otteniamo già un primo chiarimento. Non si sta parlando di eliminare il fattore tempo. Come mai si potrebbe? Ma bensì di “decelerare”, rallentare gli orologi biologici e, di conseguenza, l’invecchiamento. Ecco un secondo chiarimento. Che è sotto gli occhi di tutti.
C’è un tempo “esterno” (i giorni, i mesi e gli anni che passano) e c’è un tempo “interno” (quello delle nostre cellule e dei nostri orologi biologici). Gli orologi biologici che ognuno di noi porta dentro di sé e che scandiscono il tempo, ma soprattutto la modalità della nostra vita, non battono tutti allo stesso modo. Avete presente quando diciamo: “Come sei invecchiato bene” oppure “Com’è invecchiato male?”. Il tempo non scorre in modo uguale per tutti. C’è un tempo fisico e c’è un tempo biologico. C’è soprattutto una età biologica che non è uguale per ciascuno di noi. I fattori che ci fanno invecchiare sono tanto esterni quanto interni e dipendono, come sappiamo, dalla genetica, ma pure dall’epigenetica (sani stili di vita, corretta nutrizione, movimento adeguato all’età, giuste ore di sonno, astenersi da sostanze tossiche, gestione dello stress, spazi per il rilassamento e la meditazione, ambienti ecologicamente sani). Sull’autofagia, abbiate un attimo di pazienza, e ci faremo rispondere dallo stesso Guido Kroemer.
In questo lavoro a firma di Kroemer e del biochimico e biologo molecolare spagnolo Carlos Lopez-Otín (Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicine, Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, Universidad de Oviedo, Oviedo, Spagna) si dice: «L’invecchiamento è il fattore di rischio più importante per la maggior parte delle patologie umane. Proponiamo il concetto che l’avanzamento dei tratti distintivi dell’invecchiamento è dettato da diversi distinti orologi biologici che possono essere rallentati dall’induzione dell’autofagia. Questa “dilatazione del tempo” ritarda la manifestazione dipendente dal tempo di più malattie».
Troppi carboidrati fanno male
Il secondo recente lavoro a firma di Kroemer e di altri ricercatori (ne diamo gli estremi in bibliografia di questa pagina) è dedicato ai rapporti tra nutrizione e invecchiamento: “Carbotossicità: effetti nocivi dei carboidrati”. Anche qui troviamo un chiarimento, già dal titolo, sul fatto che ci possono essere un invecchiamento precoce e uno invece ritardato anche in funzione ci ciò che mangiamo. Del carburante, tossico o sano, che introduciamo nel nostro organismo e, di conseguenza, nelle nostre cellule.
Non dimentichiamo mai che cibi e bevande, alla fin fine, sono composti chimici che introduciamo nel nostro corpo. E in questo lavoro, in sintesi, si dice: «La nutrizione moderna è spesso caratterizzata dall’assunzione eccessiva di diversi tipi di carboidrati che vanno dai polisaccaridi digeribili agli zuccheri raffinati che mediano collettivamente effetti nocivi sulla salute umana, un fenomeno che chiamiamo “carbotossicità”. Prove epidemiologiche e sperimentali combinate con studi clinici di intervento sottolinea l’impatto negativo dell’assunzione eccessiva di carboidrati, nonché gli effetti benefici della riduzione dei carboidrati nella dieta. Discutiamo i meccanismi molecolari, cellulari e neuroendocrini che collegano l’assunzione esagerata di carboidrati alla malattia e l’invecchiamento accelerato mentre delineiamo strategie dietetiche e farmacologiche per combattere la carbotossicità».
Ma ora è venuto il momento di lasciare la parola a Guido Kroemer.
Professor Kroemer, come spiegherebbe il fenomeno dell’autofagia a chi non ne sa nulla? Perché è così importante?
Il nostro organismo è composto da cellule. Ogni cellula è come una città con le sue infrastrutture. Ovviamente si devono collezionare le spazzature per il loro riciclaggio. Ma perché una città possa sopravvivere a lungo termine, da una parte si devono distruggere le case e le strade vecchie, dall’altra occorre ricavarne gli elementi utili e utilizzarli per costruire degli edifici e delle vie nuovi. L’autofagia permette la demolizione selettiva delle strutture cellulari disfunzionali o condannate, per il loro riciclaggio e ricostruzione posteriori. È un meccanismo di mantenimento e anche di ringiovanimento cellulare.
Cosa significa nella pratica quotidiana attenersi a una “restrizione calorica”? Quali patologie ne risentono positivamente? In quali età è indicata? Quali pregi e difetti avete riscontrato?
La restrizione calorica consiste nella riduzione delle calorie assunte, senza malnutrizione, cioè senza privazione di micro-nutrimenti essenziali (vitamine e oligo-elementi). È stata studiata soprattutto negli animali di laboratorio, in particolate nel topo. Si sa che la restrizione calorica e una strategia per aumentare la longevità del topo e per ritardare l’avvenimento della maggior parte delle patologie, il cancro, i problemi cardiovascolari, le malattie neuro-degenerative, tra le altre.
Per l’essere umano sappiamo che l’obesità accelera l’invecchiamento e di conseguenza precipita la manifestazione delle malattie oncologiche, cardiovascolari e degenerative. È una evidenza epidemiologica. Però in quanto alle raccomandazioni dietetiche, la mia prima parola è “cautela”. Sono biologo molecolare e cellulare. Lavoro con animali di laboratorio. Non ho fatto nessun esperimento sugli umani, ossia uno studio clinico. Posso dare soltanto dei consigli di “buon senso”. È ovvio che si deve evitare l’obesità, soprattutto l’assunzione di troppi carboidrati (zucchero, pane, pasta, patate) e di cibi industriali ultra-processati e ricchi in acidi grassi trans, che inibiscono l’autofagia, quel fenomeno di ringiovanimento cellulare che studio. Al contrario dobbiamo favorire i comportamenti che possano indurre l’autofagia: un regime equilibrato senza eccessi calorici, variato, senza zucchero aggiunto, senza dolci, ma fare invece uso di verdura, legumi e frutta. Una buona abitudine sarebbe aumentare il tempo fra i pasti, saltare la colazione, magari anche il pranzo, evitare gli snack e le merendine, praticare una attività fisica moderata è frequente di almeno 30 minuti al giorno, non fumare. E diciamo addio allo stereotipo della nonna che rimpinza i nipoti… Per eccellere nel campo della salute e della longevità non si deve eccedere.
Tutto ciò è utile per la prevenzione, ma non si applica alle malattie già conclamate. Il malato deve seguire i consiglio del suo medico invece di auto-medicarsi e di seguire delle diete miracolose trovate su internet. Ogni caso è differente e ci sono delle condizioni in cui la restrizione calorica può essere pericolosa.
Che ruolo hanno i mitocondri sul nostro stato di salute e sui processi di invecchiamento?
I mitocondri sono gli organelli che producono l’energia cellulare. Funzionano come delle centrali termoelettriche e la loro efficacia si riduce con il tempo, con un effetto diretto sul nostro rendimento fisico. Perlopiù i mitocondri vecchi hanno la tendenza a disintegrarsi, inquinando l’ambiente cellulare e causando delle reazioni infiammatorie e perfino la morte cellulare, contribuendo al declino degli organi. I mitocondri devono riciclarsi mediante l’autofagia per mantenere la loro funzione e per evitare la loro decomposizione.
A che punto siamo con le conoscenze epigenetiche? Che percentuale alla genetica e quanto all’epigenetica nella salute e nella malattia?
Certo, esistono delle malattie geneticamente trasmesse dai genitori alla loro discendenza, le malattie genetiche acquistate attraverso delle mutazione precoci, le predisposizioni ereditarie che aumentano il rischio di ammalarsi… Ma nella stragrande maggioranza dei casi, la salute si mantiene o si perde in funzione dell’ambiente in cui viviamo, in funzione della nostra igiene di vita.
Se oggi possiamo “rallentare” l’invecchiamento, qualcuno sostiene che arriveremo a “invertire”, se non “azzerare”, l’orologio biologico dell’invecchiamento: lei che ne pensa?
Nella letteratura scientifica ci sono dei casi rapportati d’inversione del processo del invecchiamento mediante l’eliminazione delle cellule senescenti o la riprogrammazione delle cellule verso uno stato staminale. Ma non sappiamo ancora si questi procedimenti altamente sperimentali, sviluppati dal topo, potranno applicarsi nell’uomo. Per me, la speculazione sull’annientamento dell’invecchiamento rimane fantascienza.
Un commento sul premio “Lombardia è Ricerca” che sta per ricevere
Sono molto contento, anzi lusingato di ricevere questo premio, forse quello più importante in Italia, perlomeno dal punto di vista economico. È un premio che ricompensa il lavoro sull’invecchiamento in salute – healthy ageing. E precisamente questo è il campo che mi affascina di più.
Chi è Guido Kroemer
Nato in Germania, di nazionalità austriaca e spagnola, Guido Kroemer è professore alla Facoltà di Medicina dell’Università di Paris Descartes, direttore del team di ricerca “Apoptosis, Cancer and Immunity” del French Medical Research Council (INSERM) e direttore del “Metabolomics and Cell Biology platforms of the Gustave Roussy Comprehensive Cancer Center”.
Due domande al prof. Peter Schwartz direttore del Centro per lo Studio e la cura delle aritmie cardiache di origine genetica dell’Istituto Auxologico Italiano di Milano e dal 2017 uno dei 15 top scientists italiani che compongono la Giuria del Premio “Lombardia è ricerca” di Regione Lombardia.
Professor Schwartz, cosa significa “invecchiare in salute”? A che punto siamo con la ricerca sull’aging?
Per me vuol dire che nonostante il passare degli anni le cose cui si deve rinunciare sono poche e, se mai, più dal punto di vista quantitativo che qualitativo.
La ricerca è un processo in divenire e le scoperte di Kromer stanno aprendo molte porte.
Quali ritiene siano i maggiori meriti scientifici di Kroemer, che avete premiato quest’anno?
Il suo merito maggiore è l’aver compreso, e dimostrato, che un processo fondamentale per rallentare l’invecchiamento come l’accelerazione dell’autofagia (l’auto-distruzione cellulare che accelera il ricambio) può essere attivata mediante riduzione dell’intake alimentare, soprattutto di carboidrati. L’importanza dell’autofagia, e le sue basi genetiche, avevano già portato al premio Nobel il ricercatore giapponese Yoshinori Ōsumi nel 2016
Giornata della Ricerca 2019 dedicata a Umberto Veronesi – Programma del premio “Lombardia è Ricerca”
Motivazione del premio internazionale “Lombardia è ricerca” 2019 a Guido Kroemer
Lavori citati
Lopez-Otín, C., Kroemer, G. Decelerating ageing and biological clocks by autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 385–386 (2019) doi:10.1038/s41580-019-0149-8
Kroemer G, López-Otín C, Madeo F, de Cabo R. Carbotoxicity-Noxious Effects of Carbohydrates.Cell. 2018 Oct 18;175(3):605-614. doi: 10.1016/j.cell.2018.07.044.
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Ibernazione. Vite sospese nel freddo. Ci vengono subito alla mente sequenze di film e telefilm di fantascienza, con quei corpi in viaggio verso mondi lontani sigillati dentro capsule ibernanti. In attesa di risvegliarsi da un sonno gelido. Un po’ come gli animali che vanno in letargo. Oppure, immagini reali ma sempre proiettate verso un futuro indefinito e per ora improbabile, di corpi malati, malmessi, destinati alla fine biologica, fattisi ibernare, dietro lauti compensi, nella speranza di essere risvegliati chissà quando e soprattutto come, nel momento in cui venissero scoperti rimedi e cure adeguati.
Cerri ci ha talmente incuriosito e stimolato tutta una serie di riflessioni che abbiamo deciso di fargli qualche domanda.
L’obesità porta con sé conseguenze multiple, su diversi organi e apparati. Sono ben note le difficoltà e le vere e proprie patologie respiratorie da cui sono interessate le persone affette da sovrappeso e obesità. Ma quali sono le vere cause?
Il cervello gioca un ruolo nei processi di invecchiamento? Può sembrare una domanda retorica, dato che tutti i medici pratici constatano nei loro pazienti quando le malattie neurodegenerative, ma pure i traumi e i danni al cervello, ad esempio un ictus, sembrino accelerare l’invecchiamento dei loro pazienti. E, ancora, se il cervello è il “direttore d’orchestra” delle intere funzioni del nostro corpo, deve per forza avere anche un ruolo nell’invecchiamento. Ma come, in che modo? Fino ad oggi sono prevalse le indicazioni empiriche: tieni sempre in attività il cervello, allena la memoria, impara una nuova lingua, fai le parole crociate, svolgi compiti sempre nuovi, viaggia, intessi relazioni, pratica la meditazione. Tuttavia, fino ad oggi non disponevamo di una prova sperimentale di quanto il cervello e in particolare l’attività dei neuroni possa influenzare l’invecchiamento.
L’isteria non è una malattia psicologica come insegnavano Pierre Marie Félix Janet (nato a Parigi nel 1859 e deceduto nel 1947) alla Facoltà di Medicina a Nancy e Jean Martin Charcot (nato a Parigi nel 1825 e deceduto a Niévre nel 1893) alla Salpetrière di Parigi frequentate da Sigmund Freud che disponeva di una borsa di studio. Nei soggetti isterici predominano l’iperemotività e la costante ricerca di attenzione tramite un approccio impressionistico ed un atteggiamento superficiale verso la realtà esterna che trascura i particolari ritenuti insignificanti. Incapaci di concentrazione prolungata questi pazienti prediligono attività intuitive piuttosto che cognitive. Appaiono seduttivi anche inconsapevolmente essendo in grado talvolta di intrattenere relazioni interpersonali stabili e profonde.
Marco Papagni è un giovane collega che mi ha invitato a presentare una relazione sul tema della PNEI al convegno “Agorà 2019. 21° Congresso Internazionale di Medicina Estetica” che si terrà a Milano dal 10 al 12 ottobre al Milan Marriott Hotel.
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